I ricercatori dell'Università di Toronto hanno sviluppato una nuova tecnologia per creare molecole che combattono le malattie più durature che potrebbero portare a farmaci con effetti più duraturi.

La versione speculare dei farmaci esistenti durerebbe più a lungo nel corpo grazie alla loro capacità di evitare la degradazione da parte degli enzimi nello stomaco e nel flusso sanguigno. Per i pazienti, ciò significherebbe iniezioni di farmaci meno frequenti e più farmaci potrebbero essere resi disponibili sotto forma di pillole.

La progettazione di questi farmaci è stata complicata, però.

Ora un team di ricercatori guidato da Philip Kim, un professore di informatica e genetica molecolare presso il Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research dell'Università di Toronto, ha sviluppato una nuova tecnologia per produrre peptidi speculari, che legano e attivano i recettori sulla superficie delle cellule. Hanno creato versioni speculari di farmaci blockbuster glicogeno-like-peptide 1 (GLP1) e ormone paratiroideo (PTH). Il GLP1 è ampiamente usato per trattare il diabete, e il PTH è un trattamento per l'ipoparatiroidismo, una condizione in cui il corpo produce troppo poco PTH e influisce sulla funzione muscolare, e osteoporosi. Entrambe le controparti speculari hanno avuto effetti più lunghi sulle cellule rispetto ai farmaci esistenti.

I risultati sono descritti nell'edizione online anticipata del 29 gennaio del Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze .

"I peptidi dell'immagine speculare non vengono riconosciuti e degradati dagli enzimi nello stomaco o nel flusso sanguigno e quindi hanno un effetto duraturo, " dice Kim. L'altro vantaggio, Egli ha detto, è che anche i peptidi speculari vengono trascurati dal sistema immunitario, che spesso scambia i peptidi naturali per invasori estranei e quindi limita l'efficacia del farmaco.

I peptidi sono costituiti da molecole chiamate amminoacidi. Per ragioni non del tutto comprese e che risalgono all'origine della vita, quasi tutti gli amminoacidi nel mondo naturale si presentano in una forma geometrica. I loro atomi sono disposti in modo tale che l'intera molecola dell'amminoacido appaia mancina, o "L" in breve. Di conseguenza, anche i peptidi naturali sono mancini. Poiché i peptidi prodotti dai microbi, piante e animali possono essere dannosi, il corpo umano ha sviluppato modi efficienti per eliminarli.

Ma se inverti l'orientamento geometrico di un peptide, facendone un'immagine speculare, può ancora legare i recettori corretti mentre scivola inosservato oltre i meccanismi di difesa dell'organismo. I peptidi dell'immagine speculare possono essere prodotti in laboratorio da amminoacidi sintetici destrorsi, che sono anche conosciuti come "D" per destrogiro.

A differenza dei peptidi L diretti, che può essere facilmente convertito in una forma D, la maggior parte dei peptidi biologicamente attivi sono attorcigliati in eliche, e finora non c'è stato un buon modo per progettare le loro controparti speculari su larga scala, disse Kim.

Utilizzando un approccio puramente computazionale, La squadra di Kim è riuscita a superare questo ostacolo. Hanno iniziato con il più grande database pubblico che contiene informazioni strutturali per tre milioni di peptidi elicoidali. Hanno quindi creato un algoritmo per capovolgere questi peptidi nelle loro controparti D. Finalmente, il team ha cercato in questa nuova libreria virtuale di peptidi immagine speculare quelli che corrispondevano meglio a GLP1 e PTH.

Una volta trovata la corrispondenza, i ricercatori hanno sintetizzato e testato i D-peptidi per la loro capacità di attivare i propri recettori sulla superficie della cellula. Hanno scoperto che sia D-GLP1 che D-PTH hanno suscitato risposte cellulari simili alle loro controparti naturali, ma hanno avuto un effetto più duraturo.

"Stiamo ora indagando se il D-PTH possa essere somministrato per via orale perché evita la rottura dello stomaco", dice Kim. "Per i farmaci dosati frequentemente, questo è di grande interesse, poiché prendere una pillola è molto più facile che farsi un'iniezione. Questo potrebbe portare all'assunzione di molti più farmaci peptidici sotto forma di pillole".

Attualmente, pazienti che assumono GLP1, che è stato scoperto a U of T dal professor Daniel Drucker, del Dipartimento di Medicina, o PTH, deve iniettare questi farmaci su base giornaliera.

Kim sta lavorando con l'ufficio brevetti della U of T per proteggere la sua tecnologia mentre esplora le opportunità di collaborare con l'industria farmaceutica per commercializzare la ricerca. Sta anche sviluppando versioni speculari di peptidi che agiscono contro i virus Dengue e Zika per renderli più durevoli nel flusso sanguigno.

"Stiamo testando il nostro approccio su quanti più peptidi interessanti possibile, " ha detto Kim.