I ricercatori dello Scripps Research Institute (TSRI) hanno sviluppato un modo semplice e veloce per modificare contemporaneamente dozzine di farmaci o molecole per migliorare le loro proprietà di lotta contro le malattie. Utilizzando l'approccio, gli scienziati hanno scambiato un gruppo chimico con un altro in 39 farmaci antitumorali e hanno scoperto in condizioni di laboratorio che le versioni chimicamente alterate di tre dei farmaci avevano un'attività antitumorale più potente.

I risultati, pubblicato oggi su Giornale della Società Chimica Americana , rivelano una potente applicazione della cosiddetta "chimica del clic" alla scoperta di farmaci.

"Di solito devi creare migliaia o milioni di molecole e passare attraverso un grande processo di screening per trovare una o due molecole che sono interessanti e potrebbero funzionare, "dice Peng Wu, dottorato di ricerca, un professore associato del TSRI e uno degli autori principali dello studio. "Con questo nuovo approccio, puoi risparmiare tempo e denaro iniziando con farmaci e molecole che sai essere già attivi e chiedendoti se una rapida modifica li rende migliori".

"I nostri risultati suggeriscono che saremo in grado di prendere un farmaco e renderlo più potente, azione più rapida, e, si spera, con una migliore biodisponibilità, " aggiunge il premio Nobel K. Barry Sharpless, dottorato di ricerca, che ha co-diretto lo studio.

Sharpless, il TSRI W.M. Keck Professore di Chimica, concepì per la prima volta la chimica dei clic negli anni '90. La chimica del clic è il termine per semplici reazioni molecolari che possono essere eseguite ciascuna in un contenitore, indisturbato dall'acqua, e generare un solo prodotto stabile ad alta resa. Sharpless paragona il metodo alla decorazione di molecole come alberi di Natale, aggiungendo un nuovo "ornamento" funzionale a uno dei rami di una molecola, che chiama "hub cliccabili".

"Invece di perseguire obiettivi, che è il metodo tradizionale, La chimica dei clic di SuFEx riguarda il collegamento diretto di candidati farmacologici promettenti con bersagli, "dice Sharpless.

Una delle ultime reazioni click chemistry sviluppate dal gruppo di Sharpless è stata Sulphur (VI) Fluoride Exchange (SuFEx), che trasforma qualsiasi gruppo chimico fenolico in un fluorosolfato. Poiché i fluorosolfati hanno alcuni vantaggi rispetto ai fenoli, incluso un legame più stretto con le proteine, e una minore capacità di essere modificata nella cellula:la reazione SuFEx offre un modo per migliorare potenzialmente i farmaci fenolici.

Però, la trasformazione si basa tipicamente sul gas fluoruro di solforile, il che rende difficile l'esecuzione su molte molecole diverse contemporaneamente; ogni reazione deve essere effettuata nel proprio pallone.

Nel nuovo giornale, Sharpless e Wu mostrano che il gas fluoruro di solforile può essere sciolto in un solvente organico per creare una forma liquida del reagente necessario per SuFEx. "Ora, All'improvviso, possiamo usarlo in esperimenti ad alto rendimento, "dice Wu.

Per testare l'utilità della reazione nella scoperta di farmaci, Sharpless, Wu e i loro colleghi hanno messo 39 farmaci antitumorali esistenti contenenti fenoli nei piatti, aggiunto la versione liquida di fluoruro di solforile a ciascun pozzetto, e le cellule cancerose esposte sia ai composti originali che alle risultanti versioni di fluorosolfato. In tre casi, il nuovo farmaco fluorosolfato ha ucciso più cellule tumorali rispetto alla versione originale. Quando modificato con SuFEx, il farmaco contro il cancro al seno Fulvestrant ha avuto un grande effetto sui recettori degli estrogeni nelle cellule del cancro al seno, e il farmaco antitumorale Combretastatina A4 era 70 volte più potente contro le cellule del cancro del colon.

Dopo un ulteriore esame, i ricercatori hanno scoperto che le nuove molecole si legavano meglio ai loro bersagli molecolari ed erano meno suscettibili di essere metabolizzate dalle cellule.

"Pensiamo che il nostro approccio sia generalmente applicabile alla modifica dei farmaci al di fuori dei soli farmaci antitumorali, " afferma Wu. Il team sta già utilizzando il nuovo SuFEx ad alto rendimento per modificare i farmaci che prendono di mira le cellule T del sistema immunitario, Aggiunge.