I farmaci antinfiammatori come il desametasone possono avere effetti collaterali dannosi sulla pelle, ossa e metabolismo. La ricerca sulla biologia strutturale della Emory University School of Medicine ha implicazioni per la ricerca di lunga data di separare i benefici di questi farmaci dai loro effetti collaterali.

I risultati sono stati recentemente pubblicati in Comunicazioni sulla natura .

Il desametasone è un ormone glucocorticoide sintetico, usato per trattare condizioni come allergie, asma, malattie autoimmuni e cancro. Imita l'azione dell'ormone naturale cortisolo. Sia il cortisolo che gli ormoni sintetici agiscono legando la proteina del recettore dei glucocorticoidi (GR).

GR può legare il DNA in due modi. In alcuni siti, si accoppia o "dimerizza" - attivando i geni. ad altri, si lega uno alla volta, spegnere i geni. Per i farmaci mirati al GR, si pensa che gli effetti collaterali derivino dall'attivazione di geni coinvolti in processi come il metabolismo e la crescita ossea, mentre gli effetti antinfiammatori desiderati derivano principalmente dalla disattivazione dei geni infiammatori e del sistema immunitario.

Nel loro nuovo documento, Eric Ortlund, dottorato di ricerca, e colleghi riferiscono che la capacità di GR di legare direttamente il DNA si estende più ampiamente di quanto precedentemente apprezzato. Il primo autore è Will Hudson, dottorato di ricerca, in precedenza uno studente laureato con Ortlund e ora un borsista post-dottorato nel laboratorio di Rafi Ahmed presso l'Emory Vaccine Center.

GR era noto per interferire con un'altra importante proteina legante il DNA chiamata NFkB, un regolatore principale dell'infiammazione. Il team di Ortlund ha scoperto che GR può legarsi direttamente uno alla volta a molti degli stessi tratti di DNA con cui interagisce NFkB.

"Questo tipo di interazione, dove GR agisce uno alla volta - pensiamo che sia drogabile, "dice Ortlund, che è professore associato di biochimica presso la Emory University School of Medicine.

Aggiunge che i risultati del documento potrebbero portare alla reinterpretazione di diversi studi nel campo della regolazione genica dell'infiammazione. GR è stato precedentemente proposto di interagire con i siti NFkB "tethering, "basato sulle interazioni proteina-proteina.

Ortlund osserva che le mutazioni che interferiscono con la capacità del GR di dimerizzare non influiscono sulla sua capacità di ridurre l'infiammazione. D'altra parte, mutazioni che interrompono la sua capacità di legare il DNA sventano sia le sue funzioni di attivazione che di repressione.

I ricercatori hanno misurato l'affinità tra la proteina GR e il DNA nei siti di legame di NFkB e hanno dimostrato che era simile ad altre interazioni guidate dagli ormoni per cui GR era ben noto. Hanno anche sondato la modalità di interazione tra la proteina GR e i siti di legame di NFkB, utilizzando sia la cristallografia a raggi X che la NMR (risonanza magnetica nucleare). Hanno dimostrato che GR lega quei siti uno alla volta, in una regione che si trova effettivamente tra i due tratti di DNA contattati da NFkB stesso.

Le stesse interazioni avvengono nelle cellule? Hudson, Ortlund e colleghi hanno rianalizzato i dati di altri per dimostrare che il legame diretto del DNA da parte di GR potrebbe essere responsabile della repressione di molti geni dell'infiammazione.