Quando il corpo rileva una minaccia, che si tratti di un invasore virale o di una placca del morbo di Alzheimer, le proteine ​​guardiane sulla superficie cellulare si attivano.

Le proteine, chiamato gasdermins, innescare una cascata di risposte che inducono la morte cellulare e reclutano cellule immunitarie nel sito di pericolo percepito.

Questa risposta infiammatoria gioca un ruolo critico nella salute e nella sopravvivenza, ma, andato storto, può anche infliggere danni, dall'infiammazione cronica che contribuisce alle malattie cardiovascolari e al diabete fino alla condizione pericolosa per la vita nota come sepsi, una reazione incontrollata all'infezione.

Frenare queste risposte immunitarie in tilt è stato impegnativo, in parte perché i ricercatori non comprendono ancora le strutture e le funzioni di tutte le proteine ​​chiave coinvolte, comprese le gasdermin.

"Centinaia di studi clinici per la sepsi sono falliti, " ha sottolineato Hao Wu, l'Asa e Patricia Springer Professore di Biologia Strutturale presso la Harvard Medical School e il Boston Children's Hospital. "Gasdermins fornisce un altro punto chiave nel processo della malattia in cui i ricercatori possono cercare di intervenire".

Ora, Wu e colleghi hanno catturato le prime immagini di un gasdermin fino al livello atomico, fornendo informazioni sull'aspetto esatto di queste proteine ​​e su come svolgono il loro lavoro.

Segnalazione 26 aprile in Natura , i ricercatori hanno scoperto che la parte più importante di un gasdermin è costituita da 26 a 28 pezzi identici a forma di virgola collegati tra loro in un anello.

Il team ha anche rivelato come i pezzi si trasformano da una configurazione dormiente alla forma ad anello quando il gasdermin viene chiamato in azione.

I risultati promettono di aiutare i ricercatori a progettare farmaci che agiscono sui gasdermin, una preziosa opportunità poiché le proteine ​​sono coinvolte in "quasi tutte le malattie del tuo corpo legate all'infiammazione, " disse Wu, ricercatore senior dello studio.

Inoltre, dal punto di vista delle scienze di base, "è fantastico sapere come cambia la struttura del gasdermin, " disse Wu.

Esistono sei tipi noti di gasdermin trovati in varie combinazioni tra gli organismi vertebrati. Wu e colleghi hanno studiato gasdermin D da cellule umane e gasdermin A da topi. Credono che i loro risultati si applicheranno ad altri membri della famiglia gasdermin negli esseri umani, anche se ulteriori studi dovranno confermarlo.

Il team ha utilizzato la criomicroscopia elettronica, o crio-EM, per scattare foto ad alta risoluzione dei gasdermin.

Nello specifico, guardarono il poro gasdermin. Questa è la struttura critica che i gasdermin assemblano per "fare un buco nella membrana cellulare, " aprendo un passaggio per sostanze chimiche immunitarie chiamate citochine per sciamare fuori dalla cellula e suonare l'allarme, disse Jianbin Ruan, ricercatore nel laboratorio Wu e primo autore dello studio.

Il poro destabilizza anche la membrana, convincere la cellula ad autodistruggersi per proteggersi da ulteriori contaminazioni.

Wu e il team hanno scoperto che i pori di gasdermin mostravano una bella simmetria. La maggior parte aveva 27 unità ripetute, anche se alcuni ne contenevano 26 o 28 per ragioni ancora sconosciute.

I ricercatori sono rimasti sorpresi dalla grandezza dei pori. "Sono enormi, " ha detto Wu, anche se "enorme" è un termine relativo su scala cellulare; l'anello è largo circa 30 nanometri e il foro che apre è largo circa 20 nanometri. Questo lascia molto spazio per le citochine, tipicamente largo 4 nanometri, passare attraverso.

Catturare immagini del poro in diverse fasi ha insegnato ai ricercatori di più su come si trasforma nel suo stato attivo. Hanno scoperto che le unità ripetitive si estendono da una configurazione più compatta alle loro forme finali di virgola mentre si legano alla membrana cellulare e si preparano ad aprire il portale.

È noto che agenti patogeni come batteri e virus innescano la formazione di pori. Così sono le sostanze prodotte dal corpo, come le placche cardiovascolari o del morbo di Alzheimer oi cristalli di acido urico che causano episodi dolorosi di gotta.

Inoltre, le cellule tumorali possono sia guidare i gasdermin in azione o interrompere la loro funzione di uccisione, disse Shiyu Xia, un dottorato di ricerca studente nel laboratorio Wu e coautore dello studio.

Sebbene le citochine rilasciate attraverso i pori di gasdermin reclutino cellule immunitarie tanto necessarie per combattere le infezioni, possono anche incitare una reazione eccessiva o "tempesta di citochine" che provoca danni ingenti. Wu e colleghi sperano che le conoscenze acquisite forniranno nuove strade per cercare di prevenire queste complicazioni a volte mortali.