La scoperta della penicillina da parte di Alexander Fleming, il primo antibiotico naturale al mondo, è notoriamente raccontata come una storia di serendipità:un batterio che coltivava una capsula di Petri è stato contaminato da muffe, che secerneva una sostanza per tenere a bada i batteri. La lezione appresa è stata che la scienza può sfruttare gli incontri casuali per cambiare il mondo.

Ma forse gli scienziati che hanno seguito le orme di Fleming avrebbero dovuto prestare maggiore attenzione a un aspetto fondamentale della sua scoperta:che dipendeva dalla relazione tra concorrenti microscopici in lotta per lo spazio.

I ricercatori dell'Università del Wisconsin-Madison stanno collaborando tra college e dipartimenti per imparare di nuovo le lezioni della penicillina. Stanno superando un'era in cui i microbi venivano coltivati ​​da soli alla ricerca di nuovi antibiotici, coltivando specie diverse insieme. Il loro obiettivo è stimolare le difese naturali contro i vecchi nemici, come quello che è successo quando la muffa del penicillium ha attaccato i batteri dello stafilococco nelle colture di laboratorio di Fleming. Queste tecniche di cocoltura mirano a ricreare aspetti di ecosistemi reali per stimolare le capacità antibiotiche latenti e nascoste in azione.

Dopo anni di miglioramento di questo metodo relativamente nuovo, scienziati della UW-Madison School of Pharmacy e del College of Agricultural and Life Sciences hanno scoperto il nuovo antibiotico keyicin, una dimostrazione dell'efficacia della tecnica. I ricercatori affermano che questa scoperta non sarebbe stata possibile senza una collaborazione interuniversitaria che risale a quasi un decennio fa.

I microbi che ci danno la maggior parte dei nostri antibiotici non crescono mai da soli in natura. Eppure hanno quel lusso in laboratorio, dove gli scienziati coltivano batteri o funghi in isolamento per studiarli uno alla volta. Molti antibiotici salvavita sono stati scoperti in queste condizioni. Ma nel tempo quelle scoperte svanirono, mentre i patogeni hanno iniziato a sviluppare resistenza ai farmaci esistenti.

"Il pozzo si era prosciugato, "dice Tim Bugni, un chimico di formazione e un professore di farmacia all'UW-Madison che è stato l'autore senior del documento che annuncia la keyicin, pubblicato nel 2017. "Negli anni '90, la maggior parte delle aziende farmaceutiche ha abbandonato quest'area di ricerca. A partire dal 2000, la genomica ha davvero iniziato a decollare".

L'era genomica ha rivelato un'opportunità allettante:il sequenziamento del DNA ha mostrato che molti batteri avevano geni per creare nuovi antibiotici. Semplicemente non sono mai stati attivati. Anche le condizioni di laboratorio più creative non sono state in grado di indurre i microbi ad attingere a questo arsenale di nuove sostanze chimiche.

Quando Bugni è arrivato a UW-Madison nel 2009, iniziò presto a lavorare con Cameron Currie, un professore di batteriologia. I due condividevano l'interesse per le partnership tra microbi e animali e per la ricerca sugli antibiotici.

"Molte di queste capacità genetiche silenziose per la produzione di composti antimicrobici sono legate al ruolo ecologico che svolgono, "dice Curry, un coautore del documento keyicin. Al lavoro ha contribuito anche il Professore di Farmacia Lingjun Li, che è stato guidato dall'ex studente laureato di Bugni Navid Adnani. Collaboratori presso l'Università del Minnesota, Hanno contribuito anche Yumanity Therapeutics e Bruker Daltonics.

"Dato che la produzione di antibiotici è energeticamente costosa per i batteri, se li utilizzano in un quadro ecologico, per inibire un agente patogeno o un concorrente, ha senso da una prospettiva evolutiva farlo solo quando ricevono un segnale dall'organismo bersaglio, invece di tirarlo fuori continuamente, "dice Curry.

In teoria, un microbo in competizione fornisce quel segnale mancante. In risposta alla minaccia, i batteri attivano i loro geni un tempo silenziosi, pompare un antibiotico precedentemente non caratterizzato. I ricercatori hanno scoperto la keyicina quando il batterio Micromonospora è stato sfidato con Rhodococcus. Col tempo, la keyicin prodotta da Micromonospora l'ha aiutata a conquistare la cultura.

Entrambi i ceppi di batteri provenivano dall'oceano, dove sono associati agli invertebrati. Una parte considerevole degli antibiotici esistenti è stata scoperta nei batteri che vivono nel suolo. Ma il lavoro continuato con questi batteri terrestri ha scoperto più e più volte gli stessi farmaci. Bugni, specializzato in microbi marini, dice che attingere a questo ecosistema relativamente inesplorato offre agli scienziati una migliore possibilità di evitare questo "problema di riscoperta, " che affligge la ricerca sugli antibiotici.

"C'è molta diversità batterica inesplorata nell'ambiente marino, " dice Bugni.

Il lavoro di cocoltura è finanziato da una borsa di studio del Centro di eccellenza per la ricerca traslazionale del National Institutes of Health. David Ande, un professore e capo delle malattie infettive presso la University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, guida la sovvenzione, di cui Currie e Bugni sono membri. Mentre Bugni si concentra sui batteri marini, Currie è specializzato in microbi associati agli insetti sulla terraferma.

Il team sta valutando la keyicina per il suo potenziale terapeutico negli animali. (La maggior parte dei nuovi antibiotici deve affrontare notevoli ostacoli per essere utilizzata negli esseri umani, ma solo più ricerche lo diranno.) Nel frattempo, i ricercatori affermano che la prova del concetto fornita dalla scoperta della keyicina suggerisce che la cocoltura continuerà a fornire nuovi candidati antibiotici.

Questo approccio richiede un approccio evolutivo, biologico, competenze chimiche e mediche rivolte a un problema sempre più complesso.

"Questo tipo di lavoro interdisciplinare è assolutamente fondamentale per avere successo in questo ambito, "dice Curry.