Le cellule si propagano facendo copie di se stesse tramite la replicazione del genoma. Probabilmente, la replicazione del DNA è il meccanismo più fondamentale e conservato di tutte le forme di vita. Infrangere il segreto di come questo processo viene realizzato con la massima accuratezza è la chiave per comprendere il segreto della vita. Quando Watson e Crick proposero per la prima volta come si replica il DNA in base alla struttura della doppia elica del DNA più di mezzo secolo fa, molti credevano che la struttura del macchinario che separa i due filamenti di DNA per la replicazione sarebbe imminente. Però, la macchina replicatrice risulta essere molto più complicata di quanto precedentemente immaginato a causa delle sue grandi dimensioni, la sua natura tripartita (è composta da tre motori) e flessibilità. Le informazioni strutturali per il macchinario di replicazione del DNA a risoluzione atomica con metodi convenzionali non erano disponibili fino a poco tempo fa con l'avvento della rivoluzione della risoluzione della tecnologia crio-EM.

Una serie di articoli pubblicati dalla collaborazione Tye (HKUST)/Gao (Università di Pechino) apre le porte alla decifrazione della funzione del meccanismo di replicazione del DNA a risoluzioni senza precedenti. Il primo, pubblicato in Natura 2015, determinato la struttura del motore centrale della macchina per la replicazione del DNA chiamata complesso MCM. Il secondo ha riportato una struttura ad anello aperto del complesso Cdt1-Mcm2-7 come precursore del doppio esamero MCM. Il terzo ora appare in Natura , dettagliare la struttura atomica dell'Origin Recognition Complex (ORC) che seleziona i siti di inizio dell'intero genoma per avviare la replicazione del DNA.

Ogni essere umano proveniva da una singola cellula (uovo fecondato) dopo circa 1016 divisioni cellulari. Ogni divisione cellulare richiede l'esatta replicazione del genoma in modo tale che ogni cellula figlia riceva un complemento completo dell'identica informazione genetica sotto forma di DNA. La replicazione aberrante del DNA che si traduce in divisioni cellulari deregolate è la causa di molti tumori e disturbi dello sviluppo. La replicazione del genoma è altrettanto importante nel mantenimento degli organismi viventi poiché tutte le cellule hanno "date di scadenza" e la maggior parte viene reintegrata da cellule staminali che mantengono la capacità di dividersi.

L'invecchiamento è anche un fenomeno generale di rottura del meccanismo di replicazione, o nella sintesi riparativa del DNA danneggiato o nella fedeltà della replicazione dell'intero genoma. In uno studio condotto dal Professor Bik Tye e dal Dr. Yuanliang Zhai presso HKUST, con il professor Ning Gao all'Università di Pechino, la struttura della macchina chiamata Origin Recognition Complex (ORC) che avvia la replicazione del DNA è stata determinata per la prima volta a risoluzione atomica utilizzando la microscopia crioelettronica. Questa struttura spiega come l'ORC sia in grado di scansionare un mare di basi (il DNA è composto da 4 basi, UN, T, G, C) per selezionare i siti corretti programmati per l'inizio della replicazione del DNA. Si ritiene che la selezione indiscriminata di troppi siti possa portare a una rapida replicazione del genoma e quindi a rapide divisioni cellulari, una caratteristica delle cellule cancerose. In contrasto, una selezione inefficiente dei siti che porta a divisioni cellulari lente, specialmente nei punti critici dello sviluppo umano, può portare a disturbi dello sviluppo.

Un esempio calzante è la sindrome di Meier-Gorlin (MGS), una rara forma di nanismo ereditario caratterizzata da crescita stentata prenatale e bassa statura postnatale proporzionata. interessante, mutazioni associate alla MGS si trovano in cinque geni (ORC1, ORC4, ORC6, CDT1 e CDC6), che sono tutti componenti della macchina per l'inizio della replicazione del DNA. Gli individui affetti con mutazioni ORC1 e ORC4 sembrano avere la bassa statura più grave. Nello studio che appare nell'attuale numero di Nature, Tye/Gao ha mostrato che delle sei subunità che formano il complesso ORC della macchina per l'inizio della replicazione, ORC1 e ORC4 giocano un ruolo determinante nel meccanismo di selezione dei siti di inizio.

Fondamentalmente, la funzione più importante dell'ORC è quella di reclutare il doppio complesso esamerico MCM, il nucleo catalitico della DNA elicasi che separa il DNA duplex, sul DNA di origine. La struttura atomica dell'ORC legata al DNA riportata in questo numero di Nature rivela che la piegatura del DNA da parte dell'ORC fornisce una superficie di aggancio per l'inserimento del DNA nell'anello aperto dell'elicasi MCM. Per di più, rivela che il DNA di origine è selezionato per la sua struttura unica piuttosto che per la sequenza di basi specifica. Questi nuovi risultati aiutano a spiegare come l'ORC seleziona le origini della replicazione in siti unici nel genoma che non sono prevedibili esclusivamente dalle loro sequenze di basi.

La replicazione del DNA è una caratteristica distintiva per tutti gli organismi viventi e la macchina che svolge questa funzione è conservata dal fungo alle piante all'uomo. Comprendere la struttura atomica della macchina per la replicazione del DNA (o di qualsiasi macchina biomolecolare) è di fondamentale importanza perché tutta la tecnologia applicata e l'ingegneria sono fondate sulla scienza/conoscenza di base. Per esempio, una vista tridimensionale della macchina per la replicazione del DNA con una risoluzione di 3Å può aiutarci a identificare bersagli migliori per la terapia del cancro in modo tale che le sostanze chimiche sintetiche possano essere personalizzate per adattarsi al bersaglio. Ma ancora più importante, strutture ci aiutano a comprendere appieno le funzioni meccanicistiche delle macchine molecolari e quindi le radici delle malattie dovute a funzioni subottimali di queste macchine. Verso questo obiettivo, la Hong Kong University of Science &Technology istituirà una struttura di microscopia crioelettronica all'avanguardia per lo studio di strutture ad alta risoluzione di macchine biomolecolari.