Quando si tratta di determinate molecole, la forma fa la differenza. La forma del limonene, ad esempio, un composto prodotto dagli agrumi, determina se ha il sapore di succo d'arancia o di trementina. Nel caso delle terapie, la forma tridimensionale di una molecola può essere fondamentale per l'attività.

Ora, gli scienziati di Scripps Research e Bristol-Myers Squibb hanno creato un nuovo potente strumento per controllare con precisione l'architettura 3-D, chiamata anche stereochimica, dei legami noti come tiofosfati, trovato in alcuni nuovi farmaci promettenti che prendono di mira molecole genetiche e altri bersagli di malattie, secondo un articolo pubblicato oggi in Scienza .

Incorporazione fosforo-zolfo soprannominata (PSI, in breve), la prima tecnologia nel suo genere agisce come una pistola per colla atomica, legando i nucleosidi in oligomeri con specifici, configurazioni spaziali preprogrammate al legame tiofosfato. I legami tiofosfato sono analoghi del metodo naturale di collegamento dei nucleosidi e offrono molteplici vantaggi allo sviluppo di farmaci, ma aggiungi la complessità della stereochimica all'atomo di fosforo. PSI fornisce un inedito, metodo economico e semplice per consentire lo sviluppo di singoli isomeri di questi composti, che può avere centinaia di migliaia di stereoisomeri.

"I composti nucleotidici a base di tiofosfato rappresentano un notevole potenziale terapeutico, ma la nostra comprensione di questi sistemi è stata ostacolata dall'incapacità di controllare facilmente la stereochimica del tiofosfato durante la sintesi del farmaco, "dice Phil Baran, dottorato di ricerca, un professore di Scripps Research e scienziato senior nello studio. "PSI fornisce un metodo robusto e stereocontrollato per sintetizzare farmaci oligonucleotidici, permettendoci di creare, analizzare e produrre stereoisomeri di un candidato farmaco in modi che in precedenza erano possibili solo con metodi costosi e inefficienti".

Martin Eastgate, dottorato di ricerca, co-autore senior sul Scienza carta e scienziato capo del team Bristol-Myers Squibb, afferma che fornendo un metodo semplice e generalizzato per controllare la stereochimica dei legami fosfo-centrati, chiamati legami tiofosfato, PSI supera un ostacolo significativo alla scoperta della prossima generazione di farmaci innovativi.

"L'invenzione di questi stereoselettivi, semplice, reagenti scalabili e stabili forniscono una soluzione a questo problema complesso, "dice Eastgate, direttore del gruppo e capo della ricerca chimica nell'organizzazione di sviluppo chimico e sintetico di Bristol-Myers Squibb. "Speriamo che l'invenzione della classe di reagenti PSI si dimostri una tecnologia abilitante per la comunità scientifica".

Per costruire la lunga catena di nucleotidi presenti negli oligonucleotidi, l'attuale tecnica di produzione si basa sull'innaturale, ma altamente reattivo, stato di ossidazione del fosforo(III). Uno dei principali limiti dell'applicazione della chimica standard del P(III) alla sintesi del tiofosfato è la mancanza di controllo sulla forma 3D del nuovo stereocentro a base di fosforo.

"Utilizzare la chimica P(III) per produrre anche una modesta quantità del composto come singolo stereoisomero è impegnativo, rendendo difficile valutare appieno l'impatto della forma molecolare sulla funzione biologica, "dice Justine de Gruyter, uno studente laureato di Scripps Research e uno dei primi autori sul Scienza carta. Per superare questi limiti, i ricercatori di Bristol-Myers Squibb e Scripps hanno esplorato utilizzando una diversa forma di fosforo, P(V), che è stato a lungo evitato dai chimici di sintesi a causa della sua bassa reattività. Mentre P(V) è generalmente meno reattivo di P(III), che può rendere più difficile l'uso nella costruzione di molecole in laboratorio, gli scienziati sospettavano che la sua stabilità superiore potesse tradursi in un controllo molto migliore sulla forma molecolare tridimensionale durante la sintesi.

Nel corso di due anni, i team di Scripps e Bristol-Myers Squibb hanno collaborato per sviluppare un metodo efficace per utilizzare P(V) per produrre gli stereoisomeri desiderati delle molecole. Si sono concentrati sulla ricerca di un modo per legare insieme catene di nucleosidi con un reagente senza tracce che non lasciasse atomi indesiderati. Il risultato di questo è stato il reagente PSI.

I ricercatori hanno utilizzato PSI per generare stereoisomeri puri di dinucleotidi ciclici (CDN), la base dei candidati farmaci CDN che hanno generato molta eccitazione come un nuovo tipo di immunoterapia del cancro. I farmaci CDN prendono di mira una proteina chiamata STING (STimulator of INterferon Genes) per attivare il sistema immunitario del corpo contro i tumori.

"I CDN mostrano un'incredibile promessa per l'attivazione del sistema immunitario contro i tumori, ma fino ad ora non c'era un modo semplice per controllare la loro stereochimica, "dice Kyle Knouse, uno studente laureato nel laboratorio di Baran e primo autore sul Scienza carta. "La capacità di creare stereoisomeri puri in modo efficiente ed economico fornirà un potente strumento per far progredire la ricerca CDN".

Nel caso dei CDN, e farmaci ASO, la capacità di preparare un singolo stereoisomero consentirà agli scienziati di esplorare quali forme dei farmaci sono più efficaci dal punto di vista terapeutico e di generare quegli stereoisomeri per uso clinico. Un altro vantaggio di PSI è che non ha tracce, evitando così il tempo e il costo di doverlo rimuovere dal prodotto farmaceutico durante la produzione.

I ricercatori di Bristol-Myers Squibb e Scripps sono entusiasti di continuare a esplorare altri modi per utilizzare questi reagenti per costruire molecole complesse.