Una rara mutazione in un gene provoca ossa deboli nei topi e nelle persone, ma non per i motivi che potresti aspettarti. I ricercatori di UConn riferiscono nel numero del 7 settembre del Journal of Biological Chemistry come questa mutazione crea più cellule che producono osso ma si traduce in meno osso, e trovare suggerimenti interessanti su come il gene potrebbe influenzare altre condizioni diverse come il cancro al seno e la demenza.

I nostri corpi producono costantemente nuove ossa e riassorbono quelle vecchie. Le ossa deboli si verificano quando quel ciclo si sbilancia, e troppo osso viene riassorbito. Questo squilibrio della produzione ossea è più comune negli anziani, ma a volte succede nelle persone più giovani. Studiare cosa va storto in questi casi speciali di persone più giovani potrebbe dare indizi su cosa causa l'indebolimento delle ossa nelle persone anziane, pure.

Uno di questi casi speciali è apparso nel 1977, quando una ragazza con ossa diradate e meningocele - parti della sua membrana del midollo spinale sporgevano attraverso le aperture nelle sue vertebre del midollo spinale - andò dal suo medico. Perché sua madre aveva le stesse caratteristiche, il dottore sospettò che fosse ereditaria e la chiamò sindrome di Lehman.

Sono state identificate solo circa 100 persone con la sindrome di Lehman, e hanno tutti la stessa mutazione nel loro DNA. La mutazione modifica un gene chiamato Notch3, parte di una famiglia di geni che controllano il destino delle cellule; i geni Notch producono proteine ​​che aiutano le cellule a decidere cosa vogliono essere quando crescono. Il mutante Notch3 stava ovviamente facendo qualcosa per interrompere il delicato equilibrio delle cellule ossee.

Il direttore del Center for Skeletal Research presso UConn Health, Ernesto Canalis, e i suoi colleghi Jungeun Yu, Lauren Schilling, e Stefano Zanotti, si chiedeva esattamente cosa stesse succedendo. Per scoprirlo, hanno bioingegnerizzato un topo per avere la stessa mutazione Notch3 delle persone con la sindrome di Lehman.

I topi con sindrome di Lehman hanno mostrato loro esattamente come il delicato equilibrio tra le cellule che producono e disgregano le ossa fosse andato storto. Quello che è successo è stato questo:il Notch3 mutato ha prodotto una proteina più robusta della versione normale. Il compito di questa proteina è di dire alle cellule di trasformarsi in cellule che producono ossa, chiamati osteoblasti. La proteina più robusta è rimasta più a lungo, e ha incoraggiato più cellule a crescere per diventare osteoblasti. Sembra una buona cosa, Giusto? Ma non lo è. Perché quando le cellule maturano, questi osteoblasti extra sono stati sepolti nelle loro ossa. E una volta sepolto, gli osteoblasti iniziarono a produrre il legante RANK, un segnale che dice al corpo di produrre cellule che riassorbono l'osso. Questi riciclatori di ossa sono chiamati osteoclasti. Perché c'erano osteoblasti extra, altri venivano sepolti e formavano un legante RANK del solito. E il ligando RANK in più ha portato a più osteoclasti - i riassorbitori ossei - che hanno portato a riassorbire troppo osso dal corpo.

"Nessuno aveva studiato le mutazioni Notch3 nello scheletro prima di noi. Non c'era niente, " dice Canalis. Crede che il modello murino replichi accuratamente ciò che sta accadendo negli esseri umani con la mutazione. "Questi sono lievi aumenti in Notch3, e i cambiamenti nei topi rientrano nelle aspettative della vita reale, " lui dice.

Canalis e i suoi colleghi stanno ora trattando i topi con sindrome di Lehman per vedere se possono invertire gli effetti del mutante Notch3, e stanno anche creando topi che hanno la mutazione solo in cellule specifiche, per assicurarci che sia effettivamente Notch3 il responsabile delle ossa deboli, e per identificare il tipo di cellula che è il vero colpevole.

Le mutazioni in Notch3 sono state anche associate alla capacità dei tumori al seno di invadere le ossa, e sono coinvolti in CADASIL, una malattia ereditaria da ictus che causa demenza precoce. Canalis spera che ottenere una migliore comprensione di come il gene influenza il destino delle cellule possa offrire approfondimenti sia sulle malattie scheletriche che su altre malattie.