La ricerca di nuove molecole medicinali con proprietà predeterminate è un complesso, processo costoso e dispendioso in termini di tempo, soprattutto in oncologia. La scienza moderna ci consente di accelerare questa ricerca attraverso l'uso della tecnologia informatica e l'introduzione di processi automatizzati. Nello sviluppo di molecole biologicamente attive, ci sono due concetti di base:una molecola medicinale e un bersaglio terapeutico.

La molecola si lega al bersaglio, il più delle volte una proteina, influenzando così alcune funzioni cellulari. Se il target terapeutico è noto, quindi il primo passo nella progettazione di un nuovo farmaco è la ricerca di piccole molecole che possano interagire con il bersaglio. Le molecole sono selezionate da enormi librerie chimiche virtuali, che comprendono milioni di composti.

Durante l'ultimo decennio, il processo di selezione di potenziali molecole medicinali è stato notevolmente semplificato dall'introduzione dello screening robotico ad alto rendimento, che consente di testare migliaia di composti in breve tempo.

Prototipi composti che sono stati sottoposti a screening durante lo screening ad alta produttività, sebbene in grado di interagire con la proteina di interesse, sono ancora lontani dal farmaco finale e non possono essere immediatamente utilizzati negli studi preclinici e clinici.

Per iniziare gli studi preclinici, le molecole biologicamente attive devono soddisfare una serie di criteri, come un'elevata attività rispetto alla proteina bersaglio, l'assenza di effetti su altri obiettivi, e buona farmacocinetica, cioè la capacità della molecola di entrare nel corpo, da distribuire lì, essere eliminato dal corpo e non avere alcun effetto tossico su di esso. Alla ricerca di una molecola che soddisfi tutti i criteri necessari, i composti prototipo subiscono una fase di ottimizzazione, che è anche piuttosto costoso e richiede tempo.

Secondo Alexei Fedorov, Capo del dipartimento di chimica organica dell'Università Lobachevsky, il gruppo di ricerca internazionale ha sviluppato una strategia per accelerare e automatizzare in modo significativo il processo di ottimizzazione della molecola prototipo. Tali molecole diventano quindi candidate per successivi studi preclinici.

"In questo approccio, abbiamo combinato la progettazione di una libreria chimica focalizzata sul target terapeutico di interesse, proiezione virtuale (computerizzata) della biblioteca ottenuta, nonché sintesi automatizzata e studio dell'attività biologica delle molecole risultanti in vitro, " nota Alexei Fedorov

Nella prima fase di questo approccio, il modello di interazione della molecola prototipo prescelta con il bersaglio viene determinato utilizzando l'analisi di diffrazione dei raggi X. Quindi, sulla base dei dati ottenuti, viene progettata una nuova libreria chimica virtuale. In questo caso, la molecola prototipo è l'elemento costitutivo principale, a cui vengono aggiunti nuovi componenti che corrispondono alla struttura della proteina bersaglio.

Per integrare gli elementi costitutivi in ​​nuove molecole, vengono utilizzate reazioni chimiche accuratamente selezionate che soddisfano i requisiti della chimica medica. La selezione delle reazioni chimiche garantisce che i composti di una nuova libreria chimica possano essere facilmente ottenuti con metodi di chimica organica in uno o due stadi con rese elevate e senza sottoprodotti.

La fase successiva prevede lo screening al computer della libreria virtuale ottenuta al fine di selezionare le molecole in grado di interagire in modo ottimale con il bersaglio e in possesso delle proprietà necessarie, come la solubilità, biodisponibilità, tossicità, ecc. Tutto ciò aumenta notevolmente le possibilità di trovare un potenziale candidato per il ruolo di una molecola medicinale.

Finalmente, vengono sintetizzati i composti selezionati nel corso dello screening computerizzato, e le loro proprietà biologiche sono testate in vitro. Entrambi questi processi possono ora essere completamente automatizzati e possono essere eseguiti da robot, che riduce significativamente il tempo di sviluppo di nuovi composti farmaceutici.

L'efficacia della strategia proposta è stata dimostrata ottimizzando le sostanze antitumorali, inibitori delle proteine ​​contenenti bromodomino. Questa classe di proteine ​​è coinvolta nella regolazione di una serie di geni che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo del cancro.

"Prima, il nostro gruppo ha identificato un prototipo di molecola in grado di interagire efficacemente con questo target terapeutico. L'ottimizzazione del prototipo utilizzando la tecnica descritta ha permesso di ottenere diverse molecole candidate che si legano al bersaglio 60 volte meglio. Hanno anche mostrato una migliore selettività, Solubilità dell'acqua, ed efficienza nei test in cella. Attualmente, le molecole sono in preparazione per studi preclinici per il trattamento di vari tipi di tumori, " conclude il professor Fedorov.

Attualmente, la progettazione mirata di nuove molecole medicinali è diventata una parte importante della farmacologia. Il passaggio da un metodo per tentativi ed errori a una progettazione veramente razionale dei farmaci, raggiunto attraverso l'introduzione di approcci informatici e robotici nella chimica medica, apre la strada a una produzione più efficiente e veloce di nuove molecole medicinali con le proprietà fisico-chimiche e l'azione biologica desiderate.