Quasi un terzo dei prodotti farmaceutici disponibili si basa su prodotti naturali. La scoperta di nuovi farmaci ispirati ai prodotti naturali, però, è lento a causa della loro limitata diversità chimica, la loro elevata complessità chimica e le conseguenti basse rese. Il gruppo di Herbert Waldmann ha trovato un modo per aggirare queste limitazioni sviluppando sostanze con nuove strutture molecolari che non sembrano sostanze naturali, ma mantengono le stesse proprietà biologiche.

Evolution ha sviluppato una pletora di prodotti naturali altamente efficaci che svolgono compiti essenziali sia negli eucarioti che nei procarioti. Il loro meccanismo d'azione si basa principalmente su proprietà strutturali che consentono un efficace legame delle proteine ​​bersaglio con conseguente modulazione della loro attività. Queste proprietà sono state selezionate ed evolute dalla natura quasi alla perfezione. Gli scaffold molecolari dei prodotti naturali forniscono quindi un buon punto di partenza di rilevanza biologica per lo sviluppo di sostanze naturali ispirate ai prodotti.

Attraverso la sintesi orientata alla biologia (BIOS) gli scaffold dei prodotti naturali vengono ridotti strutturalmente a scaffold meno complessi che non perdono le loro proprietà, ma forniscono una piattaforma migliore per le modifiche sintetiche. Però, lo stesso processo di selezione naturale che ha creato i prodotti naturali ne ha anche limitato il numero e la diversità. Per questa ragione, i prodotti naturali occupano solo una frazione relativamente piccola dello spazio chimico coperto da sostanze biologicamente rilevanti.

Frammenti derivati ​​da prodotti naturali

Il gruppo di Herbert Waldmann ha sviluppato nuovi principi di progettazione e sintesi per andare oltre lo spazio chimico esplorato dalla natura combinando i principi del BIOS e del design composto basato su frammenti. In parole povere, scaffold di diversi prodotti naturali sono stati frammentati e ricollegati a nuove strutture molecolari alternative. Per ottenere una bioattività potenziale più elevata, il gruppo ha applicato linee guida di base basate su caratteristiche strutturali note dei prodotti naturali. Generalmente, i frammenti impiegati dovrebbero derivare da prodotti naturali con diverse bioattività. Dovrebbero essere biosinteticamente non correlati per combinare diversi parametri strutturali per il legame alle proteine. Per garantire la diversità strutturale i frammenti dovrebbero contenere eteroatomi complementari. Poiché il contenuto stereogenico è correlato alla bioattività, i frammenti dovrebbero anche essere combinati in un'impalcatura tridimensionale.

Seguendo questi principi è stata progettata una nuova classe di prodotti pseudo naturali, detti cromopinoni in quanto costituiti da un frammento di cromano e da un frammento di tetraidropirimidinone. Il cromano ricco di ossigeno si trova ampiamente in prodotti naturali con una varietà di bioattività. Il tetraidropirimidinone contenente azoto è un frammento centrale di una classe di antibiotici. Indagini biologiche sui cromopinoni hanno rivelato una restrizione nell'aumento dell'assorbimento di glucosio nelle cellule tumorali. Questo effetto deriva dall'inibizione dei trasportatori del glucosio GLUT-1 e -3 e porta alla soppressione della crescita delle cellule tumorali.

Poiché i cromopinoni hanno rivelato una nuova attività biologica non correlata alle controparti naturali del prodotto, i chimici si interrogavano sulla loro relazione chimica. Modelli di connettività atomica, analizzato da strumenti cheminformatici, portare alla scoperta apparentemente strana che i cromopinoni non sono molto simili a prodotti naturali. Però, i cromopinoni sono un prodotto che non si incontra per natura. Occupano uno spazio chimico che non si sovrappone allo spazio definito dai prodotti naturali e dai composti BIOS.

Questa strategia pionieristica dà accesso ad aree più ampie dello spazio chimico biologicamente rilevante non coperto dalla natura e apre le porte a una nuova classe di prodotti ispirati alla natura con una nuova attività biologica. Collegare frammenti sintetici più piccoli per realizzare strutture complicate è una parte fondamentale dell'addestramento chimico e farlo in modelli alternativi può portare a nuove opportunità. Questo concetto e i principi di progettazione sottostanti devono essere ulteriormente convalidati sviluppando diverse classi di prodotti pseudo naturali. L'esempio dei cromopinoni come nuovo inibitore dell'assorbimento del glucosio nelle cellule tumorali mostrato qui, promette di servire da ispirazione per nuovi programmi di scoperta di farmaci mirati al metabolismo del tumore.