I ricercatori dell'Università della Finlandia orientale hanno sviluppato nuovi composti antibatterici, concentrandosi sul ruolo della chinasi LsrK. LsrK chinasi è una proteina coinvolta nella comunicazione batterica. In un nuovo studio pubblicato su ChemMedChem , i ricercatori esplorano la chinasi LsrK come bersaglio nella progettazione di farmaci antibatterici.

In un'era di maggiore resistenza agli antibiotici, è necessario concentrarsi sullo sviluppo di nuovi agenti antibatterici. L'aumento della resistenza ci mette in allarme seguendo i meccanismi tradizionali degli antibiotici per lo sviluppo di farmaci. Affrontando questo, il consorzio INTEGRATE si è concentrato sulla convalida di nuovi bersagli che possono essere utilizzati nello sviluppo futuro di farmaci antibatterici. Il quorum sensing (QS) è un processo di comunicazione batterica coinvolto nella colonizzazione dell'ospite, produzione di fattori di virulenza, formazione di biofilm e insediamento dell'infezione. Di conseguenza, l'indagine sugli agenti di spegnimento e inibizione del quorum, che interferirebbe con la produzione e il trattamento dei mediatori QS, è diventata una nuova strategia per lo sviluppo di agenti antivirali.

Il QS è mediato da molecole di segnalazione chiamate autoinduttori (AI) in modo dipendente dalla densità di popolazione. La molecola di segnalazione AI-2 è, derivato dal precursore 4, 5-diidrossi-2, 3-pentanedione (DPD), coinvolti sia intraspecie che nella comunicazione interspecie. LsrK è una chinasi coinvolta nella fosforilazione delle molecole di AI-2, che (cioè la forma fosforilata di AI-2) regola ulteriormente la via QS. Così, l'inibizione di LsrK può portare all'inattivazione del quorum sensing e interferire con la patogenesi.

Non sono stati segnalati inibitori o struttura proteica di LsrK (fino al 2018). Così, I ricercatori dell'Università della Finlandia orientale hanno avviato le attività di progettazione di farmaci modellando la struttura della proteina LsrK utilizzando metodi computazionali. La struttura della proteina modellata è stata utilizzata per lo screening della libreria di composti disponibile presso l'Istituto di medicina molecolare finlandese. I risultati prioritari sono stati testati in saggi sperimentali per l'inibizione di LsrK presso l'Università di Helsinki. Questo studio ha prodotto due risultati primari, che sono stati ulteriormente confermati da un approccio basato sull'analogia. Questo approccio analogico ha prodotto altri quattro risultati di attività micromolare contro LsrK.

Gli inibitori di LsrK identificati attraverso questo studio sono la prima classe di inibitori di LsrK segnalata fino ad oggi. Questi risultati saranno ulteriormente ottimizzati per ottenere un'elevata affinità e fungere da strumenti utili per migliorare la nostra comprensione dell'inibizione di LsrK nella via dell'AI-2 e del suo significato come potenziale strategia antivirale. Considerando la limitata conoscenza della struttura di LsrK, il nostro studio offre un'ottima panoramica del comportamento della proteina e un punto di partenza perfetto per comprendere meglio la dinamica proteina-substrato e come interferire con essa.