Ogni anno, più di 200 milioni di persone sono infettate dalla malaria, e quasi 500, 000 muoiono a causa della malattia. I farmaci esistenti possono trattare l'infezione, ma il parassita che causa la malattia ha sviluppato una resistenza a molti di loro.

Per aiutare a superare quella resistenza, gli scienziati sono ora alla ricerca di farmaci che colpiscano nuovi bersagli molecolari all'interno del parassita Plasmodium falciparum che causa la malaria. Un team internazionale che include ricercatori del MIT ha identificato un potenziale nuovo bersaglio:l'acetil-CoA sintetasi, un enzima necessario per la sopravvivenza del parassita. Hanno scoperto che due composti promettenti che sono stati identificati in uno screening farmacologico su larga scala nel 2018 sembrano bloccare questo enzima.

I risultati suggeriscono che questi composti, o molecole simili che colpiscono lo stesso bersaglio, potrebbero eventualmente essere sviluppati come farmaci efficaci contro la malaria, dicono i ricercatori.

"Questi composti forniscono un possibile punto di partenza per l'ottimizzazione, e la comprensione che il bersaglio è drogabile, potenzialmente da altre molecole con proprietà farmacologiche desiderabili, "dice Jacquin Niles, un professore di ingegneria biologica al MIT, direttore del MIT Center for Environmental Health Sciences, e un autore senior dello studio insieme a Dyann Wirth, il Richard Pearson Strong Professor of Infectious Disease presso l'Harvard T.H. Chan School of Public Health e membro dell'istituto del Broad Institute del MIT e di Harvard.

Beatriz Baragana, un chimico medicinale presso l'Università di Dundee, e Amanda Lukens, un ricercatore senior presso il Broad Institute of MIT e Harvard, comunicano gli autori dello studio, che appare in Biologia chimica cellulare . Gli autori principali sono Charisse Flerida Pasaje, un postdoc senior al MIT; Roberto Summers, un postdoc all'Harvard T.H. Chan School of Public Health; e Joao Pisco dell'Università di Dundee.

Meccanismo di azione

Il nuovo studio è nato dal Malaria Drug Accelerator (MalDA), un consorzio internazionale di esperti di malattie infettive provenienti da università e aziende farmaceutiche che cercano nuovi farmaci per la malaria, finanziato dalla Fondazione Bill e Melinda Gates.

"Il mandato del gruppo è quello di elaborare nuovi obiettivi antimalarici che siano buoni candidati per lo sviluppo di farmaci, " dice Niles. "Abbiamo avuto alcuni farmaci antimalarici davvero efficaci, ma alla fine la resistenza diventa un problema, quindi una grande sfida è trovare il prossimo farmaco efficace senza imbattersi immediatamente in problemi di resistenza crociata".

Gli schermi precedenti del gruppo hanno scoperto molti farmaci candidati. Nel nuovo studio, il team ha cercato di scoprire gli obiettivi di due mescole emerse dallo schermo del 2018. "Comprendere il meccanismo di tali farmaci candidati può aiutare i ricercatori durante l'ottimizzazione e scoprire potenziali inconvenienti nelle prime fasi del processo, "dice Niles.

I ricercatori hanno utilizzato diverse tecniche sperimentali per scoprire l'obiettivo dei due composti. In una serie di esperimenti, hanno generato versioni resistenti di Plasmodium falciparum esponendole ripetutamente ai farmaci. Quindi hanno sequenziato i genomi di questi parassiti, che ha rivelato che le mutazioni in un enzima chiamato acetil-CoA sintetasi li hanno aiutati a diventare resistenti.

Altri studi, compreso il profilo metabolico, modifica del genoma, e sensibilizzazione differenziale mediante knockdown condizionale dell'espressione della proteina bersaglio, confermato che questo enzima è inibito dai due composti. L'acetil-CoA sintetasi è un enzima che catalizza la produzione di acetil-CoA, una molecola che è coinvolta in molte funzioni cellulari, compresa la regolazione dell'espressione genica. Gli studi dei ricercatori hanno suggerito che uno dei farmaci candidati si lega al sito di legame dell'enzima per l'acetato, mentre l'altro blocca il sito di legame per CoA.

I ricercatori hanno anche scoperto che nelle cellule di Plasmodium falciparum, l'acetil-CoA sintetasi si trova principalmente nel nucleo. Questa e altre prove li hanno portati a concludere che l'enzima è coinvolto nell'acetilazione dell'istone. Questo processo consente alle cellule di regolare quali geni esprimono trasferendo gruppi acetilici dall'acetil-CoA alle proteine ​​istoniche, le bobine attorno alle quali si avvolge il DNA.

I laboratori Niles e Wirth stanno ora studiando come i composti che interferiscono con l'acetilazione dell'istone potrebbero interrompere la regolazione genica nel parassita, e come tale interruzione potrebbe portare alla morte del parassita.

Scoperta di nuovi farmaci

Nessuno dei farmaci antimalarici attualmente approvati ha come bersaglio l'acetil-CoA sintetasi, e sembra che i composti identificati si leghino preferenzialmente alla versione dell'enzima presente nel parassita della malaria, rendendolo un buon potenziale candidato alla droga, dicono i ricercatori.

"Sono necessari ulteriori studi per valutare la loro potenza contro le linee cellulari umane, ma questi sono composti promettenti, e l'acetil-CoA sintetasi è un obiettivo interessante per avanzare nella pipeline di scoperta di farmaci antimalarici, "dice Pasage.

I composti possono anche uccidere il Plasmodium falciparum in più fasi del suo ciclo di vita, comprese le fasi in cui infetta le cellule epatiche umane e i globuli rossi. La maggior parte dei farmaci esistenti prende di mira solo la forma del parassita che infetta i globuli rossi.

I membri del consorzio MalDA dell'Università di Dundee stanno lavorando allo screening di librerie di composti per identificare ulteriori candidati che hanno meccanismi d'azione simili ai due composti scoperti di recente e potrebbero avere proprietà farmaceutiche più desiderabili.

"Idealmente, ci sarà l'opportunità di esaminare in anticipo diversi potenziali scaffold in parallelo, per poi scegliere i candidati più promettenti per l'ottimizzazione verso l'uso nell'uomo, "dice Niles.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.