Un gruppo di ricerca guidato dal Dr. Xiang David Li del Dipartimento di Chimica dell'Università di Hong Kong (HKU), in collaborazione con scienziati della Tsinghua University in Cina, l'Università Rockefeller, e l'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas negli Stati Uniti, ha sviluppato i primi inibitori chimici contro un nuovo bersaglio terapeutico per il trattamento della leucemia mieloide acuta (LMA), un cancro in rapida crescita del midollo osseo e delle cellule del sangue. I risultati sono stati recentemente pubblicati in Natura chimica biologia .

Tradizionalmente si crede che il cancro sia associato a mutazioni genetiche causate da fattori come il fumo e l'esposizione a radiazioni e sostanze chimiche tossiche. Queste alterazioni avverse nel DNA danno istruzioni errate ai geni per produrre le loro proteine, e quindi interferiscono con le normali funzioni cellulari e causano una crescita incontrollabile e la moltiplicazione in cancro. La ricerca degli ultimi decenni ha però, ha rivelato che il DNA non è l'unico giocatore in questo processo. Proteine ​​chiamate istoni, attorno al quale è impacchettato il DNA, possono funzionare come interruttori principali per l'espressione genica, determinare quali insiemi di geni in una cellula dovrebbero essere "on" o "off". Il cancro può spesso derivare da una commutazione errata dell'istone.

Nelle cellule, gli istoni trasportano una varietà diversificata di segni chimici contenenti informazioni essenziali per garantire che ogni gene sia espresso con precisione e al momento giusto, nella giusta misura. Tra gli attori chiave in questo meccanismo di regolazione genica ci sono i "lettori, " una classe di proteine ​​che riconoscono segni specifici sugli istoni e li traducono aumentando o diminuendo l'espressione dei geni di conseguenza. Si ritiene ora che nuove terapie possano essere sviluppate prendendo di mira questi lettori per ripristinare i programmi di regolazione genica che vanno male nel cancro. Infatti, un paio di composti destinati ai lettori di istoni hanno dimostrato risultati promettenti negli studi clinici.

Al centro dell'attuale ricerca del Dr. Li c'è una nuova classe di lettori di istoni, che condividono un caratteristico dominio strutturale chiamato YEATS. ENL, una proteina contenente un dominio YEATS, specificamente "legge" un marchio istonico chiamato acetilazione, con conseguente attivazione difettosa dei geni che promuovono il cancro nelle cellule di leucemia mieloide acuta umana (LMA). Il blocco del riconoscimento del dominio ENL YEATS verso il marchio dell'istone è stato quindi proposto come nuova strategia per il trattamento della leucemia. La chiave del successo di questa strategia è lo sviluppo di inibitori chimici mirati all'ENL.

"È una grande sfida, " ha affermato il dott. Li. "Poiché non è stato dimostrato che nessun composto chimico ha come bersaglio il dominio YEATS, dobbiamo inventare un design nuovo di zecca." Ispirato da una struttura cristallina che mostra come un dominio YEATS riconosce il marchio dell'istone, Il team del Dr. Li ha progettato una serie di molecole per colpire una modalità unica di interazione scoperta nel sito di riconoscimento. Dopo diversi cicli di ottimizzazione, è stato sviluppato un inibitore ENL con buona specificità e potenza. Il trattamento delle cellule AML umane con questo inibitore ha soppresso con successo l'espressione di un certo numero di geni che promuovono il cancro. Inoltre, l'inibitore ha dimostrato un effetto potenziato quando applicato insieme ai farmaci sperimentali anti-leucemia, suggerendo una potenziale strategia di terapia combinatoria inibendo contemporaneamente ENL e altri bersagli anti-leucemia ben caratterizzati. Questo studio ha quindi aperto una nuova strada per il trattamento di questa malattia pericolosa per la vita.

"È davvero eccitante avere i primi inibitori ENL della classe, ma abbiamo ancora molta strada da fare prima di poter realizzare un farmaco per curare i pazienti con leucemia acuta", afferma il dott. Li. "Esploreremo continuamente il potenziale terapeutico inibendo l'ENL nella leucemia acuta, così come altri tipi di cancro causati da una lettura errata di ENL verso i segni dell'istone."