Le proteine ​​di trasporto nelle cellule del nostro corpo ci proteggono da particolari tossine. I ricercatori dell'ETH di Zurigo e dell'Università di Basilea hanno ora determinato la struttura tridimensionale ad alta risoluzione di una delle principali proteine ​​di trasporto umano. A lungo termine, questo potrebbe aiutare a sviluppare nuovi farmaci.

Quasi tutte le creature viventi hanno evoluto meccanismi per rimuovere le tossine che sono entrate nelle loro cellule:le pompe molecolari situate nella membrana cellulare riconoscono le sostanze nocive all'interno della cellula e le trasportano all'esterno. I ricercatori dell'ETH di Zurigo e del Biozentrum dell'Università di Basilea hanno ora definito la struttura tridimensionale di una tale proteina di trasporto nell'uomo (la proteina ABCG2) a livello atomico. Questa è la prima volta che una struttura del genere è stata definita per un trasportatore multidroga umano. Gli scienziati hanno pubblicato il loro lavoro nell'ultimo numero della rivista scientifica Natura .

"La proteina ABCG2 riconosce e trasporta almeno 200 sostanze note, " spiega Kaspar Locher, Professore di biologia delle membrane molecolari all'ETH di Zurigo e capo dello studio. Queste sostanze includono alcaloidi – sostanze vegetali che ingeriamo con il nostro cibo – ma anche sostanze prodotte dall'organismo stesso, come l'acido urico o la bilirubina (un metabolita dell'emoglobina).

La proteina è attiva nella parete intestinale, Per esempio, dove impedisce alle sostanze nocive di entrare nel sangue; si trova anche nelle cellule della barriera ematoencefalica, dove tiene le tossine lontane dal cervello. Le proteine ​​come ABCG2 svolgono anche un ruolo importante nelle ghiandole mammarie e nella placenta, dove assicurano che le tossine non entrino nel latte materno o nel flusso sanguigno di un nascituro.

Spada a doppio taglio

Il ruolo dei trasportatori multidroga ha un rovescio della medaglia, tuttavia:le proteine ​​pompano anche alcuni farmaci fuori dalle cellule, impedendo loro di agire in quelle cellule. "Ciò significa che quando si sviluppano farmaci, è sempre importante indagare se sono riconosciuti da proteine ​​di trasporto come ABCG2, " dice Locher. I farmaci somministrati per via orale devono penetrare nella parete intestinale, e quelli destinati al cervello devono superare la barriera emato-encefalica, cosa che possono fare solo se ABCG2 non li riconosce.

È risaputo, però, che ABCG2 riconosce alcuni farmaci antitumorali (chemioterapici). Ciò è particolarmente grave perché alcune cellule tumorali sono in grado di aumentare il numero di proteine ​​ABCG2 nelle loro membrane cellulari. Tali cellule pompano efficacemente la sostanza chemioterapica verso l'esterno, il che significa che sono resistenti al farmaco.

Sviluppare farmaci con i computer

Ora che gli scienziati conoscono la struttura di ABCG2, in futuro potrebbero essere in grado di simulare su un computer se nuovi farmaci saranno riconosciuti dalla proteina di trasporto. I ricercatori potrebbero anche utilizzare la modellizzazione al computer per sviluppare anticorpi migliori per la diagnosi di cellule tumorali resistenti ai farmaci, o farmaci che inibiscono la proteina di trasporto. Tali sostanze potrebbero aiutare a superare le resistenze a particolari chemioterapici. "I contributi della nostra ricerca alla medicina, in particolare medicina del cancro, dovrebbe davvero essere visto a lungo termine. Stiamo principalmente costruendo le basi, " sottolinea Locher.

ABCG2 è una molecola molto mobile, che ha reso difficile determinare la sua struttura atomica. Utilizzando anticorpi stabilizzanti, però, gli scienziati sono riusciti a immobilizzare la proteina. La struttura tridimensionale è stata determinata utilizzando la microscopia crioelettronica dai ricercatori dell'ETH in collaborazione con Henning Stahlberg, professore al Biozentrum dell'Università di Basilea, e il suo gruppo. "Di recente abbiamo lavorato intensamente per ottimizzare la capacità di risoluzione dei nostri microscopi elettronici, e automatizzandoli sostanzialmente allo stesso tempo. Ciò ha ora portato a una pipeline di determinazione della struttura incredibilmente veloce, "dice Stahlberg.

La microscopia crioelettronica è una tecnologia relativamente nuova per la determinazione delle strutture molecolari atomiche. "Questa tecnologia ha innescato una rivoluzione nella biologia strutturale, " dice Locher. Vista la sua importanza, L'ETH di Zurigo continuerà a investire nel metodo e acquisirà un secondo microscopio crioelettronico di fascia alta per il centro di microscopia ScopeM. Sarà a disposizione di tutti i ricercatori delle scienze della vita per studiare molecole e strutture con risoluzione atomica.