Se i chimici farmaceutici sono i cacciatori di droga che scoprono nuovi farmaci, scienziati come Andrew McNally e Robert Paton sono gli armaioli, gli abili creatori che armano i cacciatori di droga con gli strumenti più affilati.

La coppia di chimici organici della Colorado State University ha forgiato un nuovo potente strumento di questo tipo per i cacciatori di droga:un semplice, reazione chimica elegantemente progettata che potrebbe spalancare un'ala inesplorata della chimica biologicamente rilevante. Il loro contributo, dettagliato nel giornale Scienza 16 novembre potrebbe essere una boccata d'ossigeno per la scoperta di nuovi farmaci.

Professore assistente McNally, un chimico sintetico, e Professore Associato Paton, un esperto in progettazione chimica computazionale, hanno unito le forze per creare una nuova reazione di legame carbonio-carbonio che è fondamentale per il modo in cui vengono prodotti e scoperti i farmaci a piccole molecole. La reazione utilizza fosforo, piuttosto che un metallo di transizione comunemente usato, per cucire insieme anelli molecolari chiamati piridine. La mancanza di una reazione chimica accessibile per l'accoppiamento degli anelli piridinici era stata una carenza nel campo della scoperta di farmaci.

La nuova reazione, creato nel laboratorio di McNally, è analoga alla ben nota reazione di cross-coupling catalizzata da palladio, che crea legami carbonio-carbonio utilizzando il metallo di transizione palladio come punto di contatto. Reazioni catalizzate da palladio, che sono stati oggetto del Premio Nobel 2010 per la Chimica, sono stati utilizzati per più di 30 anni nei laboratori farmaceutici come cavallo di battaglia della chimica per l'accoppiamento degli anelli benzenici. L'accoppiamento del benzene è una reazione fondamentale in molti composti farmaceuticamente attivi, da cui oggi migliaia di farmaci - antidolorifici, antimalarici, contraccettivi:sono stati sintetizzati per la prima volta in laboratorio.

Ma la reazione catalizzata dal palladio, per il quale il defunto chimico della CSU John Stille fu un importante innovatore negli anni '70 e '80, non funziona altrettanto bene per accoppiare anelli piridinici. Gli anelli piridinici accoppiati sono un farmacoforo potenzialmente prezioso, o parte chimica nota per interagire con un sistema biologico, la base del modo in cui i farmaci interagiscono con il corpo. La creazione di McNally consente quindi una facile costruzione di composti chimici tradizionalmente difficili da produrre che sono noti bersagli biologici. Offrono il potenziale per la scoperta di farmaci per malattie vecchie e nuove, un nuovo arsenale di strumenti precedentemente fuori portata.

"Un obiettivo importante per il nostro laboratorio è sempre stato che chiunque operasse in un ambiente farmaceutico entrasse in laboratorio e provasse la nostra chimica, " ha detto McNally. "Se le persone possono raccogliere questo e iniziare a usarlo per scoprire i cavi della droga, sarebbe una vittoria incredibile. Abbiamo usato la chimica dei metalli di transizione per molti anni, ma ottenere un nuovo approccio è stato piuttosto difficile. Abbiamo cercato di renderlo il più semplice possibile".

La collaborazione con il laboratorio di Paton è stata parte integrante della scoperta della nuova reazione, McNally ha detto, perché la sperimentazione da sola non avrebbe potuto produrre il modello risultante. Paton è specializzato in chimica quantistica, utilizzarlo per progettare razionalmente nuove strutture chimiche per svolgere compiti specifici. Attraverso questi metodi, Paton e il suo team hanno convalidato l'uso del fosforo, e ha seguito il meccanismo con cui viene orchestrato l'impegnativo accoppiamento piridinico.

"Questo è il primo studio di cui siamo a conoscenza che ci dà una comprensione completa di come sono fatti questi legami, " ha detto McNally. "La gente aveva visto queste reazioni mediate dal fosforo come qualcosa di esoterico, senza alcun significato pratico. Il modello che abbiamo sviluppato ci ha anche permesso di sviluppare altre reazioni che saranno preziose per l'industria farmaceutica che sono in corso nel nostro laboratorio".

Paton dice che spera che i chimici medicinali usino questa nuova chimica per sviluppare librerie di composti con accoppiamenti piridinici catalizzati da fosforo, e che queste biblioteche potrebbero aprire le porte a nuovi trattamenti farmacologici.

"Vogliamo dare alle persone metodi affidabili che possono usare ogni giorno per creare molecole importanti, " ha detto McNally.