Il batterio Streptomyces roseosporus è la fonte di molti antibiotici comuni come la daptomicina, che è attivo contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) e gli enterococchi resistenti ai glicopeptidi. I ricercatori di A*STAR hanno appena scoperto un nuovo antibiotico, auroramicina, da un cluster di geni biosintetici silenziosi scoperto nel genoma di S. roseosporus, e credo che ce ne siano molti altri che aspettano solo di essere trovati.

"Questo ceppo di batteri è molto ben studiato. È interessante che, anche dopo che tante molecole sono state scoperte, ora abbiamo un nuovo antibiotico semplicemente perché abbiamo gli strumenti per accedervi, " spiega Yee Hwee Lim dell'A*STAR Institute of Chemical and Engineering Sciences e Fong Tian Wong dell'A*STAR Molecular Engineering Lab. Lim, Wong e colleghi hanno utilizzato CRISPR-Cas9 per introdurre un potente attivatore della trascrizione genica, il promotore kasO*, nel genoma batterico per attivare l'espressione di un intero cluster di geni biosintetici criptici. È stato scoperto che il cluster di geni codifica per l'auroramicina, un antibiotico con una potente attività antibatterica contro i batteri Gram-positivi, inclusi MRSA e Enterococcus faecalis resistente alla vancomicina (VRE).

"Inizialmente, non sapevamo che tipo di molecola stavamo ottenendo. Ci è voluto un po' per capire con cosa stavamo lavorando, " descrive Lim e Wong. Si prevedeva che il cluster codificasse una polichetide sintasi di tipo I ma, a causa dell'alto contenuto di guanina-citosina e delle sequenze ripetitive all'interno dei geni, l'assemblaggio del genoma era in realtà incompleto. "Avevamo alcuni indizi:ci aspettavamo che probabilmente avesse uno zucchero e un poliene, ma non sapevamo quanto fosse grande".

Durante tutto il loro progetto, i ricercatori sono stati in grado di correggere la sequenza, isolando e caratterizzando il composto stesso. "Considerando che è stato messo a tacere in circostanze normali, la resa era effettivamente piuttosto alta, " osserva Lim. "Questo è davvero senza molta ottimizzazione - abbiamo appena inserito l'attivatore di trascrizione e coltivato i batteri, e poi otteniamo tutto questo composto."

Nonostante le rese insolitamente elevate, le proprietà sensibili alla luce e agli acidi del composto hanno complicato l'analisi a valle. "All'inizio avremmo il composto praticamente decomposto di fronte a noi. Ci lavoreremmo, pensavamo di averlo, ma poi quando abbiamo provato a fare un'analisi per vedere cosa avevamo, vedremmo di averlo perso. Il nostro processo di purificazione doveva essere completamente ottimizzato."

L'auroramicina si unisce a una collezione crescente di molecole naturali con proprietà bioattive che vengono sintetizzate dall'ordine degli actinomiceti dei batteri. Lim ei suoi colleghi stanno preparando un altro documento che descrive ulteriormente la bioattività e la modalità d'azione della molecola.