Il mondo naturale, con tutta la sua diversità, è un luogo popolare per i ricercatori per cercare nuovi farmaci, compresi quelli che combattono il cancro.

Ma spesso c'è un ampio divario tra trovare una pianta, spugna, o batterio che contiene un farmaco candidato, e portando effettivamente una medicina sul mercato. Forse il composto viene espulso dal corpo umano troppo rapidamente per essere efficace. O forse si scopre che devi macinare una tonnellata di ascidie d'allevamento solo per ottenere un solo grammo della droga.

Per tale motivo, di solito ha più senso identificare un composto con potenziali proprietà medicinali e poi farlo in laboratorio, invece di affidarsi agli organismi. Spesso, i ricercatori guardano ai processi naturali che creano i composti per trarre ispirazione mentre sviluppano analoghi sintetici. Sebbene questo metodo "biomimetico" funzioni, ha alcune limitazioni. Da più di 10 anni, Brian Stoltz di Caltech ha cercato un approccio migliore, e ora l'ha trovata.

In dicembre, Stoltz e il suo gruppo di ricerca hanno annunciato di aver sviluppato un nuovo metodo sintetico per creare due composti che hanno il potenziale per diventare potenti farmaci antitumorali. I composti, jorumicina e jorunnamicina A, si trovano naturalmente solo nei corpi di una lumaca di mare in bianco e nero che vive nell'Oceano Indiano.

Entrambi questi composti si basano su una molecola fondamentale nota come bis-THIQ (bis-tetraidroisochinolina). In 40 anni di ricerca sui composti bis-THIQ, solo uno è stato portato con successo in un ambiente clinico, dice Stoltz. Spera che il metodo di produzione sviluppato nel suo laboratorio possa cambiare le cose.

"Ora abbiamo una sintesi che ci permetterà di creare composti completamente nuovi, ", dice. "Ci permetterà di fare alcune ricerche davvero interessanti per la scoperta di farmaci".

Il metodo di produzione è complesso, che comportano l'uso di sostanze chiamate catalizzatori di metalli di transizione, ma consiste essenzialmente nell'aggiungere atomi di idrogeno a una molecola più semplice in una serie di passaggi. L'aggiunta di ciascun atomo di idrogeno fa piegare ulteriormente la molecola su se stessa. Quando completamente piegato, la molecola è modellata in modo tale da renderla incline a legarsi e danneggiare le molecole di DNA. I farmaci che danneggiano il DNA potrebbero sembrare controintuitivi, ma sono utili per colpire le cellule tumorali. Poiché le cellule cancerose si moltiplicano più rapidamente delle cellule sane, hanno bisogno di replicare il loro DNA più spesso, e di conseguenza sono molto più sensibili al danno al DNA.

Molti composti possono danneggiare il DNA, ma il trucco sta nel trasformarli in farmaci abbastanza tossici da uccidere le cellule cancerose, ma non così dannosi da uccidere anche le cellule sane. Il farmaco ideale rimarrà nel corpo umano abbastanza a lungo da avere un effetto terapeutico, ma non più di 24 ore circa.

Adattare un composto per avere i tratti che lo rendono un farmaco efficace può essere fatto scegliendo ciò che Stoltz chiama "maniglie":i vari atomi e gruppi di atomi che si attaccano alla spina dorsale molecolare. Scegliendo maniglie specifiche da mettere su un composto, i ricercatori possono dargli le proprietà che desiderano.

È qui che brilla il metodo di produzione di Stoltz. Alcune maniglie interferiscono con sintesi ispirate biologicamente di composti bis-THIQ, ma quasi tutti gli handle funzioneranno con il metodo di Stoltz, lui dice.

"Ci sono voluti 10 anni per arrivare qui, ma ora possiamo creare nuovi analoghi in una settimana, " lui dice.

Stoltz dice Eric Welin, un postdoc su questo gruppo di ricerca, merita gran parte del merito per aver affinato la sintesi in una soluzione elegante.

"Era la sua creatività, unità, e la risolutezza che hanno spinto questo in avanti, " Dice Stoltz. "C'era un modo in cui avremmo potuto finire questo progetto che sarebbe stata una soluzione B-plus al problema, ma ha spinto per la versione A-plus. Eric ha insistito sullo sviluppo di un metodo in grado di produrre versioni "mancini" o "destrimani" dei composti finali a piacimento, piuttosto che la normale miscela 50/50 di entrambi. È un po' come lanciare una moneta e riuscire a farla cadere sempre sulla testa".

Ha anche accreditato un altro membro del suo gruppo di ricerca, studente laureato Aurapat "Fa" Ngamnithiporn, facendo gran parte del lavoro di laboratorio necessario per eseguire la sintesi finale, e continuando a produrre nuovi analoghi non naturali.

Ulteriori ricerche si concentreranno sull'utilizzo della sintesi per sviluppare farmaci candidati in collaborazione con Dennis Slamon, un oncologo all'UCLA.

Il documento che descrive i loro risultati, intitolato "Sintesi totali concise di (-)-jorunnamycin A e (-)-jorumycin abilitate dalla catalisi asimmetrica, " appare nel numero del 20 dicembre di Scienza .