Un team di ricercatori ha risolto un enigma ventennale su come si verifica un passaggio cruciale nella biosintesi degli antibiotici "di ultima istanza".

In due recenti articoli pubblicati su prestigiose riviste, i ricercatori, guidato dal Professore Associato del Monash Biomedicine Discovery Institute Max Cryle, hanno aperto la strada a una potenziale riprogettazione degli antibiotici alterando l'assemblaggio peptidico coinvolto. Questo lavoro è collegato da un comune macchinario enzimatico che ha un grande potenziale per produrre molecole bioattive altamente complesse.

In uno studio pubblicato oggi sulla rivista Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze ( PNAS ), il team di ricercatori di Monash BDI ha caratterizzato per la prima volta strutturalmente il dominio di formazione del legame peptidico nell'enzima "Ebony". L'ebano, che è correlato ai macchinari che producono antibiotici peptidici nei batteri, svolge un ruolo centrale nella regolazione dei neurotrasmettitori dopamina e istamina in Drosophila . L'eliminazione dell'ebano colpisce la pigmentazione esterna, ma è stato anche scoperto che altera funzioni importanti come la visione e la regolazione circadiana.

Si prevede che lo studio generi un interesse diffuso nella comunità scientifica da parte degli scienziati che studiano la struttura e la funzione delle proteine, bioingegneri e ricercatori interessati ai meccanismi di regolazione dei neurotrasmettitori.

"L'ebano è un raro esempio di sintetasi peptidica non ribosomiale (NRPS) da un eucariote superiore, "Il Professore Associato Cryle ha detto, che è anche membro dell'EMBL Australia e dell'ARC Center of Excellence in Advanced Molecular Imaging.

"Abbiamo mostrato che contiene nuovi tipi di dominio di condensazione per un NRPS e ne abbiamo spiegato la struttura, funzione e relazione di questo enzima per la prima volta, " Egli ha detto.

"L'ebano aiuta a moderare l'attività di potenziali neurotrasmettitori inattivandoli molto rapidamente quando richiesto, ed è anche in grado di comportarsi in modo diverso con diversi neurotrasmettitori in modo dipendente dal tessuto".

Sebbene questo dominio appaia limitato a Drosophila , esempi di enzimi legati all'Ebano sono stati identificati in piante e vertebrati, Egli ha detto.

"Al di là dell'interesse per la segnalazione neurale, questo sistema potrebbe essere usato come un esempio interessante per prendere un enzima eucariotico e sfruttarlo in un sistema batterico per produrre nuovi composti bioattivi".

La velocità con cui questo processo funziona è di circa 60, 000 volte più veloce di quello utilizzato nei batteri nello studio complementare sui domini di condensazione basati su peptidi, dove la specificità è più importante della velocità.

Il team ha pubblicato sulla rivista le sue scoperte sulla biosintesi degli antibiotici glicopeptidici di vancomicina e antibiotici di tipo teicoplanina Scienze chimiche alla fine dell'anno scorso.

Ha cercato di riconciliare due ipotesi contrastanti sul processo che era stato precedentemente generato sulla base di approcci diversi, in vitro e in vivo.

"Questi antibiotici peptidici sono in uso clinico, quindi è importante capire come sono fatti, "Ha detto il professore associato Cryle.

"Questo è un prerequisito per reingegnerizzare i macchinari biosintetici per crearne di nuovi, " Egli ha detto.

Il team del Professore Associato Cryle ha collaborato con gli scienziati tedeschi che si sono concentrati sugli approcci in vivo, e ha scoperto che i diversi approcci utilizzati guardavano al macchinario biosintetico che lavorava a velocità diverse, e quindi influenzare i risultati di ogni esperimento.

"Questi risultati mostrano quanto sia critico il tempismo dell'assemblaggio dei peptidi per la produzione efficace di questi antibiotici, e stabilisce le linee guida per riprogettare gli sforzi per produrre nuovi, antibiotici efficaci, " Egli ha detto.

"Questo è molto importante dato l'aumento della resistenza agli antibiotici, che ora è riconosciuto come un problema serio."

Questi due studi hanno migliorato la nostra comprensione di come il macchinario enzimatico che produce molti importanti peptidi bioattivi garantisca la squisita selettività che si trova naturalmente in tali catene di montaggio.

Ma ancora più importante, mostra i modi in cui tali macchinari possono essere efficacemente riprogettati per produrre nuovi, composti più efficaci. Molti importanti antibiotici clinici vengono prodotti attraverso questi macchinari. Con la minaccia della resistenza antimicrobica che incombe sempre più grande, non c'è mai stato un bisogno più grande di poter alterare questi processi biosintetici per generare nuovi, composti altamente attivi per controllare l'infezione. Questi due studi forniscono importanti passi lungo la strada verso questo obiettivo.