Gli studi sugli anticorpi monoclonali umani isolati da sopravvissuti alla sindrome respiratoria acuta grave indotta da coronavirus (SARS) o sindrome respiratoria mediorientale (MERS) stanno svelando sorprendenti tattiche di difesa immunitaria contro i virus fatali. Le informazioni atomiche e molecolari sul funzionamento degli anticorpi altamente potenti possono fornire spunti per prevenire queste infezioni polmonari gravi e talvolta mortali.

Attualmente, non sono disponibili vaccini o trattamenti specifici per nessuno dei sei coronavirus che possono infettare l'uomo. Alcuni di questi coronavirus causano solo sintomi simili al comune raffreddore, ma altri provocano polmoniti letali. Le epidemie mortali passate in diversi paesi prefigurano la possibilità di pandemie mediate dal coronavirus.

Inoltre, sorveglianza genetica dei coronavirus nei pipistrelli, e il fatto che il coronavirus MERS circola naturalmente nei cammelli dromedari, suggeriscono che le precedenti epidemie potrebbero non essere incidenze insolite. È probabile che la barriera della specie animale/umana venga nuovamente attraversata e che porti a nuovi coronavirus emergenti in futuro.

Nell'ambito delle iniziative di anticipazione e preparazione, gruppi di ricerca sulle malattie infettive stanno cercando di sviluppare un arsenale anti-coronavirus. Un team internazionale guidato da scienziati di UW Medicine è tra coloro che cercano di capire come i coronavirus SARS e MERS infettano gli esseri umani, e come la loro presenza susciti una risposta del sistema immunitario. Il gruppo di ricerca è particolarmente interessato a come gli anticorpi neutralizzanti colpiscono il meccanismo di invasione cellulare del coronavirus.

Le loro scoperte più recenti appaiono nell'edizione online del 31 gennaio di Cellula . I primi autori sono Alexandra Walls e Xiaoli Xiong, e l'autore principale e senior è David Veesler, tutto il Dipartimento di Biochimica della University of Washington School of Medicine.

I coronavirus hanno punte di superficie multifunzionali che riconoscono e si attaccano ai recettori sulla superficie di una cellula ospite. Quindi fondono il virus e le membrane cellulari. Usano queste glicoproteine ​​​​a spike trimeriche come strumento di irruzione molecolare.

La glicoproteina spike decora densamente la superficie dei coronavirus. Le numerose proiezioni assomigliano a bave su un baccello. I picchi sono fondamentali per l'infettività e la patogenicità del coronavirus. Sono l'obiettivo degli anticorpi neutralizzanti e l'obiettivo principale della progettazione di vaccini a subunità.

Precedenti studi nel laboratorio Veesler presso UW Medicine hanno esaminato gli stati strutturali che si verificano nel picco di coronavirus prima e dopo la reazione di fusione della membrana. I ricercatori hanno visto grandi cambiamenti conformazionali nella glicoproteina spike. Dettagli sull'attivazione della cascata di fusione della membrana, però, rimasto poco chiaro.

Utilizzando la microscopia crioelettronica e altre potenti tecnologie, i ricercatori hanno ottenuto informazioni su come gli anticorpi monoclonali neutralizzanti dei sopravvissuti alla SARS e alla MERS inibiscono i virus a livello molecolare. Le loro scoperte hanno anche aiutato a chiarire la natura insolita dell'attivazione della fusione della membrana del coronavirus.

I ricercatori hanno scoperto che sia gli anticorpi SARS che MERS coronavirus hanno bloccato l'interazione dei picchi virali con i recettori sulla membrana della cellula ospite.

Anche l'anticorpo SARS coronavirus ha fatto qualcosa di inaspettato:ha imitato funzionalmente l'attaccamento del recettore e ha indotto il picco a subire cambiamenti conformazionali che portano alla fusione della membrana. Questo innesco sembra essere guidato da un meccanismo a cricchetto molecolare.

"La scoperta è un esempio senza precedenti di mimetismo funzionale, " hanno osservato i ricercatori, "per cui un anticorpo attiva la fusione della membrana ricapitolando l'azione del recettore".

Questo studio ha utilizzato l'imaging molecolare per caratterizzare le strutture delle glicoproteine ​​spike del coronavirus SARS e MERS in un complesso con i rispettivi anticorpi.

I ricercatori hanno anche fornito un progetto dei carboidrati che rivestono le glicoproteine ​​degli spike, nel contesto di interi virus. I coronavirus usano questa strategia per mascherare la parte vulnerabile del loro apparato di fusione per limitare l'accesso degli anticorpi ad esso ed esporlo solo per effettuare il riconoscimento e l'infezione delle cellule ospiti.