Le persone sono brave a rilevare le temperature fredde e anche la sensazione di fresco indotta da sostanze naturali come il mentolo, che è comune nei rimedi usati per lenire i muscoli doloranti. Ma non è stato del tutto chiaro come lo facciamo.

Circa un anno fa, un gruppo di ricercatori guidati da Seok-Yong Lee, Professore Associato di Biochimica presso la Duke University School of Medicine, ha capito l'architettura della proteina sensibile al freddo umana e animale, un canale ionico chiamato TRPM8, che ha dato loro un'idea della sua funzione, ma ha anche sollevato più domande.

Ora, Il team di Lee ha determinato la struttura che TRPM8 assume quando è legato al mentolo e a un altro agente di raffreddamento sintetico chiamato icilina. Le scoperte, che apparirà in Scienza l'8 febbraio potrebbe aprire la strada a nuovi trattamenti per il dolore cronico e l'emicrania e aiutare i pazienti che soffrono di estrema sensibilità al freddo.

Nel tentativo di comprendere meglio TRPM8, Lee e colleghi hanno utilizzato una tecnica chiamata microscopia crioelettronica (cryo_EM), che è nuovo per Duke.

La strategia prevede la purificazione della proteina dalle cellule, il flash lo congela, e poi far rimbalzare gli elettroni dal campione incorporato nel ghiaccio in una macchina gigante chiamata Titan Krios. Il cryo-EM ha creato un composito di immagini di oltre un milione di particelle proteiche in vari orientamenti e quindi ha calcolato una struttura tridimensionale ad alta risoluzione per TRPM8.

La parte più difficile, secondo Lee, stava trovando una versione della proteina che sarebbe stata abbastanza stabile da visualizzare la sua struttura. Il maggior successo che hanno avuto è stato con i canali TRPM8 di un piccolo, uccello bianco e nero chiamato il pigliamosche dal collare, che ha canali simili al TRPM8 umano. Hanno generato e isolato la proteina in laboratorio, quindi mescolato con mentolo o icilina e PIP2 (fosfatidilinositolo 4, 5-bisfosfato), una molecola lipidica che invia segnali all'interno delle cellule ed è stato precedentemente dimostrato che è necessario affinché TRPM8 rilevi correttamente sia il mentolo che l'icilina.

Il team ha scoperto che il punto in TRPM8 in cui si legano mentolo e icilina è adiacente al sito di legame per PIP2. La stretta vicinanza di queste posizioni di legame suggerisce che PIP2 e gli agenti di raffreddamento probabilmente cooperano per controllare i cambiamenti strutturali in TRPM8 che gli consentono di segnalare il rilevamento del freddo inviando segnali elettrici al cervello, ma è ancora una domanda aperta.

"Abbiamo scoperto che il mentolo si lega a TRPM8, e abbiamo qualche indizio su come si apre questo canale, ma ancora non capiamo del tutto come questo legame al mentolo sia accoppiato all'apertura del canale, " ha detto Lee, aggiungendo che il suo gruppo prevede di concentrarsi su come si aprirà il canale in futuro.

Tuttavia, Egli ha detto, questo e i passi futuri verso una maggiore comprensione di come funziona TRPM8 sono importanti perché la proteina è anche l'obiettivo degli antidolorifici, compresi i rimedi topici che contengono mentolo. Mentre l'attivazione in genere porta ad alleviare il dolore, in alcuni casi come allodinia fredda, dove sensazioni minori come poche gocce di acqua fredda sulla pelle possono causare dolore, spegnere il canale potrebbe avere dei vantaggi.