I ricercatori della UC San Francisco hanno sviluppato per la prima volta una strategia per colpire una molecola chiave implicata nella malattia di Parkinson, aprendo una potenziale nuova strategia di trattamento per il disturbo del movimento attualmente incurabile.

"Questa molecola è ampiamente considerata come uno dei principali bersagli terapeutici per il morbo di Parkinson, ma questa è la prima prova convincente che può essere drogata direttamente, " disse Pamela Inghilterra, dottorato di ricerca, un professore associato di chimica farmaceutica presso la School of Pharmacy dell'UCSF, e di farmacologia cellulare e molecolare nella Scuola di Medicina dell'UCSF, chi era l'autore senior del nuovo studio, pubblicato il 7 marzo 2019, in Biologia chimica cellulare .

La malattia di Parkinson colpisce 10 milioni di persone in tutto il mondo con difficoltà motorie in progressivo peggioramento e sintomi cognitivi e legati all'umore, tutti causati dalla degenerazione dei neuroni del mesencefalo che producono il neurotrasmettitore dopamina. Per la stragrande maggioranza dei malati di Parkinson, la loro malattia non ha una causa genetica o ambientale evidente, e attualmente non esiste alcun trattamento per prevenire o rallentare la malattia. I farmaci esistenti aumentano solo temporaneamente la segnalazione della dopamina per attenuare i sintomi della malattia, e può portare a gravi effetti collaterali.

Nell'ultimo decennio, la ricerca ha dimostrato che prima che i neuroni dopaminergici inizino a degenerare, prima smettono di produrre dopamina, suggerendo che i difetti nel percorso molecolare che produce e immagazzina la dopamina possono essere un colpevole nell'eventuale morte delle cellule. Un primo sospettato in questa catena di eventi è il fattore di trascrizione Nurr1, una proteina di attivazione genica che è fondamentale per la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici, e regola anche molti aspetti della loro produzione e conservazione della dopamina. La ricerca sui topi geneticamente modificati ha scoperto che troppo poco Nurr1 può portare a sintomi simili al Parkinson, che può essere curata elevando geneticamente i livelli di Nurr1.

I ricercatori sospettano da tempo che potenziare Nurr1 con un farmaco potrebbe rallentare o arrestare allo stesso modo la progressione della malattia di Parkinson negli esseri umani, e la Fondazione Michael J. Fox, che sostiene la ricerca sul Parkinson, lo ha elencato come uno dei suoi primi cinque obiettivi prioritari. Ma così lontano, più di un decennio di sforzi su questo fronte sono falliti. A differenza di altri fattori di trascrizione, Nurr1 non ha la "tasca" molecolare standard che i farmacologi cercano tipicamente quando progettano nuovi farmaci, portando alcuni a supporre che nulla leghi naturalmente Nurr1, rendendo la molecola "indistruttibile".

Ma England e il suo team hanno ragionato sul fatto che, affinché Nurr1 sia in grado di svolgere una delle sue funzioni chiave, mantenere livelli adeguati di dopamina nei neuroni, la molecola deve essere in grado di rilevare livelli di dopamina sbilanciati e ripristinare l'omeostasi nel sistema in base a un segnale chimico. Se gli scienziati potessero identificare questo segnale e replicarlo con un farmaco, potrebbe portare a un nuovo approccio "a monte" per aumentare i livelli di dopamina nei pazienti con malattia di Parkinson e potenzialmente prevenire il danno cellulare che provoca la degenerazione delle cellule dopaminergiche.

Attraverso test approfonditi, inclusa la modellazione della struttura di Nurr1 a livello atomico, Il team inglese ha dimostrato che una molecola chiamata DHI, una sostanza prodotta quando le cellule eliminano la dopamina in eccesso, si lega a una tasca precedentemente insospettata su Nurr1. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che l'aggiunta di DHI alle cellule nei piatti di laboratorio e nel pesce zebra vivente ha potenziato l'attività di Nurr1, stimolando i geni coinvolti nella conservazione e nella produzione di dopamina, esattamente ciò che i farmacologi speravano di ottenere con un farmaco mirato a Nurr1.

Sebbene il DHI stesso sia troppo instabile e reattivo per essere un valido candidato farmaco, dicono gli autori, la scoperta di come si lega a Nurr1 ha prodotto preziosi indizi per gli scienziati che sperano di sviluppare farmaci per ripristinare il corretto equilibrio dopaminergico nella malattia di Parkinson, potenzialmente rallentando la progressione della malattia.

"Speriamo che queste intuizioni portino a farmaci che per la prima volta possono colpire le cause alla base del morbo di Parkinson, " disse England. "Ma più immediatamente, questa scoperta ci permetterà di comprendere meglio il ruolo di Nurr1 nelle prime fasi della malattia. Come sempre, con la comprensione viene la speranza."