Didascalia: (Sinistra) Saggio metabolico one-pot di una miscela 1:1 di molecole deuterate e non deuterate. (a destra) segnali di monitoraggio tramite MS tandem per entrambi gli analogici (barre blu e rosse). Una deviazione del rapporto (barre verdi) dal valore iniziale con il tempo di analisi indica una differenza tra il metabolismo delle molecole deuterate e non deuterate. Credito:Organizzazione australiana per la scienza e la tecnologia nucleare (ANSTO)
Una collaborazione di scienziati ANSTO guidati dalla National Deuteration Facility (NDF) ha sviluppato un nuovo metodo di screening per determinare rapidamente se una molecola deuterata ha migliorato la stabilità metabolica. La ricerca è stata pubblicata su Analytica Chimica Acta e fa parte di un progetto di ricerca post-dottorato del Dr. Rhys Murphy, un autore principale sulla carta.
Poiché le molecole marcate con deuterio (un isotopo non radioattivo dell'idrogeno) possono essere metabolizzate più lentamente delle loro controparti non deuterate (protonate), hanno una serie di potenziali vantaggi.
Oltre alla possibilità di ridurre le dosi del farmaco, le molecole deuterate possono alterare il tipo e la quantità di metaboliti che si formano.
L'attenzione su questi cosiddetti farmaci "pesanti" è stata rinnovata da quando il primo farmaco deuterato al mondo è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2017.
Questi vantaggi si applicano ai radiotraccianti, che sono molecole progettate specificamente per l'imaging medico per diagnosticare e monitorare le malattie.
Se il sito di attacco del radiomarcatore nel tracciante (che funge da segnale nel processo di imaging) viene attaccato metabolicamente troppo rapidamente, l'immagine potrebbe non essere informativa.
Nello studio, il radiotracciante, PBR111, che è stato sviluppato all'ANSTO per l'imaging della neuroinfiammazione, è stato deuterato sulla catena fluoropropossile.
"Non è sempre chiaro dove deuterare in una molecola per ottenere un vantaggio. L'analisi può essere complessa. Poiché la chimica fisica di entrambi i composti è quasi identica, in genere sono necessarie analisi separate per entrambi gli analoghi, " ha detto il dottor Tamim Darwish, un autore senior e manager delle operazioni presso NDF.
Credito:Organizzazione australiana per la scienza e la tecnologia nucleare (ANSTO)
Il team ha convalidato un metodo one-pot, in cui gli analoghi deuterati e non deuterati sono stati miscelati insieme e sottoposti a metabolismo in vitro. La miscela è stata analizzata mediante spettrometria di massa tandem (MS) a diversi intervalli di tempo.
Utilizzando il rapporto tra i corrispondenti segnali MS, la migliorata stabilità metabolica è stata attribuita alla deuterazione sulla catena fluoropropossile.
"Poiché è stata monitorata la massa distinta (unica per ogni molecola), non era necessario analizzare i composti in modo indipendente. Poiché i due composti fanno parte della stessa miscela, c'è coerenza durante il confronto, " disse Darwish.
"Il metodo ti dice rapidamente se la posizione della deuterazione sta avendo un impatto positivo sul metabolismo e se possono essere giustificati ulteriori studi, forse in vivo" ha detto Murphy, che ha presentato il lavoro a una conferenza internazionale sugli isotopi a Praga lo scorso anno.
Il metodo conferma anche se la deuterazione non ha avuto effetto sul metabolismo prima che vengano investiti ulteriore tempo e risorse.
Gli autori riferiscono che il loro approccio versatile potrebbe essere applicato come strumento di screening rapido per analoghi di altre molecole, comprese le molecole farmacologicamente attive, per determinare la loro idoneità alla deuterazione.
"Il nuovo metodo può essere utilizzato anche con radiotraccianti "freddi", l'analogo marcato con isotopi stabili di un radiotracciante, che facilita la manipolazione, " disse Fraser.
