Uno dei più comuni geni che promuovono il cancro, noto come Myc, è anche uno dei più difficili da prendere di mira con i farmaci. Gli scienziati hanno a lungo cercato di sviluppare farmaci che bloccano la proteina Myc, ma finora i loro sforzi non hanno avuto successo.

Ora, utilizzando una strategia alternativa, I ricercatori del MIT hanno scoperto un composto che può ridurre l'attività di Myc legando la proteina che è il solito partner di legame di Myc, lasciando Myc senza partner e incapace di svolgere le sue normali funzioni.

Il gruppo di ricerca, guidato da Angela Koehler, un assistente professore di ingegneria biologica e membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, hanno scoperto che il composto che hanno sviluppato potrebbe sopprimere la crescita del tumore nei topi con determinati tipi di cancro. Il composto è stato autorizzato da uno spinout del MIT che sta ora cercando di sviluppare versioni più potenti che potrebbero essere potenzialmente testate su pazienti umani.

Koehler è l'autore senior dello studio, che appare online sulla rivista Biologia chimica cellulare il 14 marzo. Il postdoc del MIT Nicholas Struntz e lo studente laureato Andrew Chen sono gli autori principali dello studio, e il team di ricerca comprende anche autori del Broad Institute of MIT e di Harvard, Università di Stanford, Baylor College of Medicine, Brigham e l'ospedale femminile, e Dana-Farber Cancer Institute.

Un nuovo approccio

Per decenni, i ricercatori sul cancro hanno cercato di trovare modi per spegnere Myc, che è un fattore di trascrizione, una proteina che controlla l'espressione di altri geni. Conosciuto come un "regolatore principale, " Myc controlla molti geni coinvolti nelle funzioni cellulari di base come la crescita e il metabolismo. Quando diventa sovraespresso, come accade in circa il 70% dei tumori, guida la crescita e la proliferazione cellulare incontrollata.

Myc di solito forma una struttura nota come eterodimero con la proteina Max, e queste proteine ​​insieme si legano al DNA per attivare la trascrizione genica. Gli sforzi per lo sviluppo di farmaci si sono tradizionalmente concentrati sull'interruzione dell'interazione tra Myc e Max, che si è rivelato difficile. La maggior parte dei composti che i ricercatori hanno testato si sono dimostrati troppo deboli, o non abbastanza specifico per l'interazione Myc-Max.

Koehler ha incontrato difficoltà simili, ma diversi anni fa, ha deciso di perseguire una strategia diversa, basato sulla proteina Max. L'idea era di cercare dei composti che potessero interagire con Max, e poi vedere se hanno avuto qualche effetto sulla capacità di Myc di guidare la crescita cellulare.

Utilizzando una tecnologia sviluppata da Koehler nota come saggio di legame per microarray, i ricercatori hanno esaminato una libreria di circa 20, 000 composti, comprendente sia prodotti naturali che una raccolta di composti sintetizzati dal Broad Institute, come possibili candidati alla droga. I primi sei successi, in termini di capacità di legarsi a Max e inibire l'attività trascrizionale di Myc in un altro test, provenivano tutti dalla collezione del Broad Institute.

I ricercatori hanno testato i composti in diverse linee cellulari tumorali e ne hanno identificato uno che sembrava essere il più efficace nell'arrestare la crescita cellulare.

All'inizio, i ricercatori non erano sicuri di come questo composto stesse bloccando l'attività di Myc, ma gli esperimenti hanno rivelato che stava stabilizzando una struttura in cui due molecole di Max si legano insieme, formando una struttura chiamata omodimero. Questo riduce la formazione dell'eterodimero Myc-Max e porta ad una diminuzione dei livelli di Myc, che i ricercatori ritengono possa essere il risultato della scomposizione della proteina non associata all'interno delle cellule.

Tumori che si restringono

I ricercatori hanno scoperto che il composto ha rallentato la crescita cellulare in una varietà di cellule tumorali umane dipendenti da Myc, compresi i modelli per il carcinoma epatocellulare, Leucemia linfoblastica acuta a cellule T, e il linfoma di Burkitt.

Hanno anche testato il composto nei topi, e hanno scoperto che anche se il composto originariamente identificato non era ottimizzato per la massima potenza, potrebbe rallentare la progressione del tumore in modelli murini di carcinoma epatocellulare e leucemia linfoblastica acuta a cellule T.

"La scoperta e la convalida dettagliata di una piccola molecola mirata agli omodimeri Max rappresenta un progresso significativo rispetto ai precedenti tentativi di inibire direttamente lo stesso Myc o la dimerizzazione di Myc-Max, "dice Robert Eisenman, un investigatore principale presso il Fred Hutchinson Cancer Research Center, che non è stato coinvolto nello studio. "Non solo fornisce nuove informazioni su come funziona Myc, ma rivela quella che potrebbe essere un'importante vulnerabilità sfruttabile nei tumori causati da Myc".

Kronos Bio, la società che ha concesso in licenza i diritti sul composto descritto in questo documento, sta ora lavorando per ottimizzarlo per essere più potente ed efficiente. Il laboratorio di Koehler sta anche lavorando per saperne di più su come funziona questo composto, oltre a determinare la struttura del complesso che forma con l'omodimero Max, nella speranza di sviluppare versioni migliori.

"Questo particolare composto non sarà un farmaco, è solo uno strumento per chiarire l'importanza della stabilizzazione degli omodimeri di Max come strategia per perturbare la funzione di Myc, " Dice Koehler. "Questo può guidare le persone nell'industria farmaceutica che stanno pensando di provare a drogare Myc, magari pensare ad altri modi per trovare stabilizzatori omodimeri Max."

Il suo laboratorio sta anche cercando altri modi per prendere di mira Myc, come trovare modi per stabilizzare un omodimero di due molecole di Myc, che probabilmente finirebbe per essere degradato all'interno della cellula.

"Potrebbero esserci diversi modi per stabilizzare le interazioni biomolecolari all'interno della rete Myc-Max che potrebbero portare a diversi modi di perturbare la funzione di Myc, " lei dice.

Questa storia è stata ripubblicata per gentile concessione di MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un popolare sito che copre notizie sulla ricerca del MIT, innovazione e didattica.