Ricercatori in Giappone e in Italia hanno approfondito la comprensione del modo in cui il talidomide provoca anomalie dello sviluppo a livello molecolare. Uno studio internazionale co-autore dei ricercatori del Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) e della Tokyo Medical University ha svelato una visione dettagliata di come la talidomide, uno dei farmaci più famosi mai sviluppati, provoca anomalie nello sviluppo degli arti e delle orecchie. I risultati possono contribuire al riemergere di sicurezza, o non teratogeno, farmaci derivati ​​dalla talidomide come trattamento per il cancro e le malattie infiammatorie.

Originariamente utilizzato alla fine degli anni '50 come trattamento per le nausee mattutine, le prove nei primi anni '60 collegavano il talidomide ad anomalie tra cui arti accorciati e organi difettosi, che ha portato al suo divieto in tutto il mondo. Sorprendentemente, sulla base di risultati successivi che hanno evidenziato le proprietà antinfiammatorie e altre proprietà benefiche della talidomide, il farmaco è diventato un importante esempio di uno che può essere riproposto per il trattamento di condizioni come la lebbra e il mieloma multiplo, un tipo di cancro del sangue.

"La tragedia della talidomide non è un caso aperto e chiuso nella storia della medicina, ma è in corso, poiché sono nati nuovi bambini di talidomide dopo la sua riapprovazione nel 2000 circa, " spiega il biochimico Yuki Yamaguchi di Tokyo Tech. "Ma ora sappiamo che la talidomide e i suoi farmaci derivati ​​sono altamente efficaci e sono associati a pochi effetti collaterali, ad eccezione degli effetti teratogeni sul feto, a differenza di molti altri agenti antitumorali convenzionali. Perciò, la teratogenicità rimane un grosso ostacolo per un'applicazione più ampia di questi farmaci promettenti".

Per studiare più in dettaglio i meccanismi alla base dell'attività della talidomide, Yamaguchi ha collaborato con Hiroshi Handa della Tokyo Medical University, Luisa Guerrini dell'Università degli Studi di Milano, Italia, e altri per condurre studi sullo sviluppo utilizzando il pesce zebra come organismo modello. Questa collaborazione si proponeva di esplorare l'intuizione di Guerrini che la famiglia di proteine ​​p63 potrebbe essere coinvolta in modo critico. Nel 2010, un team guidato da Handa e Yamaguchi ha ottenuto una svolta identificando il cereblon come una proteina chiave attraverso la quale il talidomide avvia i suoi effetti avversi o teratogeni.

Ora, l'ultimo studio pubblicato su Natura chimica biologia mostra che dopo essersi legato a cereblon, la talidomide provoca danni alle pinne (corrispondenti agli arti) e alle vescicole otiche (corrispondenti alle orecchie) inducendo la rottura di due tipi di proteina p63. Nello specifico, lo studio suggerisce che la rottura di ΔNp63α provoca difetti agli arti, mentre quello di TAp63α porta a difetti dell'orecchio, come mostrato in Figura 1.

Capire come cereblon agisce per mediare gli effetti della talidomide potrebbe trasformare il modo in cui i farmaci vengono sviluppati, allontanandosi dalla scoperta fortuita e verso la progettazione molecolare razionale. "Il cambiamento sarebbe come passare dal cercare un ago in un pagliaio a intagliare un ago nell'osso, "Note di Yamaguchi.

"È probabile che vedremo lo sviluppo di nuovi farmaci a base di talidomide senza effetti teratogeni nel prossimo futuro, " lui dice.