Molti dei farmaci attualmente disponibili non sono abbastanza specifici per curare efficacemente malattie complesse come il cancro, malattie neurodegenerative e diabete. Inoltre, la resistenza ai farmaci riduce l'efficacia delle terapie esistenti. Per affrontare questi problemi, L'ingegnere biomedico Eline Sijbesma ha progettato piccole molecole che disarmano proteine ​​specifiche della malattia incollandole ad altre proteine. Questi potrebbero portare a farmaci più stabili ed efficaci e, tra l'altro, potrebbe contribuire a una nuova terapia per il cancro al seno resistente, per i quali attualmente non esiste alcun trattamento. Sijbesma difende il suo dottorato di ricerca. tesi il 2 dicembre al TU/e.

Se immagini la cellula come la più piccola fabbrica di vita, poi pensa alle proteine ​​come alle macchine di queste fabbriche, facendo tutto il lavoro. Simile alle macchine in una linea di produzione, le proteine ​​non operano in isolamento; hanno bisogno l'uno dell'altro per funzionare. Le interazioni fisiche tra le proteine ​​creano reti di segnalazione essenziali, consentendo alle cellule di rispondere rapidamente e adeguatamente ai segnali esterni. Nella malattia, spesso una singola proteina non funziona bene, o è troppo attivo. L'attività di queste proteine ​​correlate alla malattia può essere corretta legandole strettamente a farmaci a piccole molecole che possono ripristinare la loro normale funzione. Però, questo approccio non sempre ha successo e anche se lo fosse, le cellule malate spesso trovano modi per aggirare il trattamento.

Due è meglio di uno

Eline Sijbesma, dottorato di ricerca studente nel gruppo di ricerca di Biologia Chimica guidato dal professor Luc Brunsveld:"Invece di concentrarsi su una singola proteina e cercare di trovare un farmaco specifico per essa, perché non miriamo a creare farmaci che si leghino a un complesso formato da due proteine?" L'ipotesi di Sijbesma è che se riusciamo a sviluppare molecole che stabilizzino l'interazione di una proteina con un'altra, potremmo essere in grado di "incollare" una proteina malata a una "proteina regolatrice" che ne previene le cattive attività. Inoltre, queste molecole sono molto più selettive, poiché si legano solo al complesso proteico, non le due singole proteine, con conseguente minor numero di effetti collaterali.

Stretto e forte

Insieme alla University of California San Francisco (UCSF) e al Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), Sijbesma ha aperto la strada a diverse strategie di scoperta di farmaci utilizzando molecole molto piccole (frammenti) come punti di partenza. Sijbesma:"Abbiamo identificato diversi frammenti con le proprietà desiderate e li abbiamo combinati insieme in modo intelligente, per formare una nuova molecola con proprietà ancora migliori. Abbiamo dimostrato che la nuova molecola può effettivamente legarsi a due partner proteici contemporaneamente, rendendo così il complesso proteico fino a 40 volte più forte".

Tumore al seno

Lo sviluppo di queste "colle molecolari" ha un grande potenziale per alcuni tipi di cancro al seno resistente. Questi ultimi mostrano spesso un recettore iperattivo (Estrogen Receptor α), che è attualmente preso di mira in modo inefficiente tramite farmaci che cercano di bloccarne direttamente l'attività. In una recente pubblicazione, Sijbesma ha dimostrato che la strada da percorrere potrebbe essere stabilizzare l'interazione di questo recettore con una proteina regolatrice. Sijbesma:"È noto che questo recettore è downregolato da una proteina specifica, la proteina hub 14-3-3σ. Così, abbiamo progettato colle molecolari in grado di intrappolare strettamente il recettore con questa proteina specifica e inattivarlo.

Oltre il cancro

Per Sijbesma, l'innovazione centrale della sua ricerca è la creazione del concetto biologico sottostante di una colla molecolare per due proteine. Ciò potrebbe portare a nuove strade nello sviluppo di farmaci e nel trattamento di diverse malattie. Sijbesma:"Questo approccio non si limita alle applicazioni nel cancro al seno, ma potrebbe essere utile in futuro per lo sviluppo di nuove terapie per malattie come la neurodegenerazione, infiammazione, fibrosi cistica e diabete".