Una struttura tridimensionale del recettore GABA di tipo A legato con GABA e propofol incorporato in una membrana cellulare. Il propofol è l'anestetico endovenoso più comunemente usato e agisce attraverso il recettore. Il recettore è colorato in verde, blu, e giallo per la distinzione delle diverse subunità. Il propofol legato nel dominio transmembrana è colorato nel salmone all'interfaccia della subunità. I fosfolipidi che compongono la membrana cellulare sono colorati in grigio con il loro gruppo di testa fosfato colorato in rosso e arancione. Credito:UT Southwestern Medical Center
Mentre scivoli nell'incoscienza prima di un intervento chirurgico, gli anestetici generali che circolano nel sangue ti fanno addormentare legandosi principalmente a una proteina nel cervello chiamata acido γ-aminobutirrico di tipo A (GABA UN ) recettore. Ora gli scienziati dell'UT Southwestern hanno mostrato esattamente come gli anestetici si attaccano al GABA UN recettore e alterare la sua struttura tridimensionale, e come il cervello può distinguere tra anestetici e farmaci psicoattivi noti come benzodiazepine, che si legano anche al GABA UN recettore. I risultati sono stati pubblicati online oggi sulla rivista Natura .
"Gli anestetici rimangono uno dei più importanti dal punto di vista clinico, eppure misterioso, classi di farmaci, ", afferma il leader dello studio Ryan Hibbs, dottorato di ricerca, un professore associato di neuroscienze e biofisica presso UTSW e autore senior del nuovo articolo. "Siamo entrati in questo studio spinti dalla curiosità su come funziona l'anestesia generale e ora siamo un grande passo avanti verso la risposta a questa domanda".
Anestetici generali, che può essere inalato o somministrato per via endovenosa, mettere le persone in un sonno simile, stato immobilizzato. Sebbene gli anestetici per via endovenosa siano stati utilizzati sin dagli anni '30, non è stato fino all'inizio del 21° secolo che i ricercatori hanno scoperto che i farmaci agiscono sul GABA UN recettore nel cervello.
Il GABA UN il recettore è un canale ionico; quando è in una conformazione aperta, consente il passaggio degli ioni cloruro. Questo movimento di ioni riduce la segnalazione delle cellule cerebrali, attività cerebrale calmante. Così stimolando il GABA UN recettore, come anestetici, benzodiazepine, alcol, anti-sequestro, e alcuni farmaci per dormire fanno tutti:calmano il cervello in una varietà di modi.
Nel 2018, Il gruppo di laboratorio di Hibbs ha dettagliato la prima struttura atomica in assoluto del GABA UN recettore. Nel nuovo studio, Hibbs e i suoi colleghi hanno esaminato di nuovo la struttura del recettore in un ambiente che mima più da vicino la cellula, e questa volta mentre era legato da uno dei tre diversi anestetici:fenobarbital, etomitare, e propofol, così come il farmaco benzodiazepinico diazepam, o Valium, che è usato per trattare i disturbi d'ansia, e il farmaco flumazenil, che può trattare il sovradosaggio di benzodiazepine.
"Quello che abbiamo scoperto è che il GABA UN recettore è particolarmente sensibile all'ambiente circostante, "dice Jeong Joo Kim, dottorato di ricerca, un ricercatore post-dottorato UTSW e primo autore dello studio. "Ha la capacità di cambiare conformazione in modi diversi in base al legame di molti farmaci diversi".
Dott. Ryan Hibbs e Jeong Joo Kim preparano campioni per i loro esperimenti di microscopia crioelettronica. Credito:UT Southwestern Medical Center
Il team ha scoperto che sia gli anestetici generali che il diazepam potrebbero legarsi a più punti del GABA UN molecola. Un sito, soprannominato il "sito benzo" nelle ricerche precedenti, era unico per il diazepam. Ma un altro sito si è sovrapposto tra i due tipi di farmaci. Quando il diazepam era presente a dosi sufficientemente elevate, è legato a questo sito che è stato più spesso utilizzato dagli anestetici. Questa osservazione potrebbe spiegare perché alte dosi di benzodiazepine come il diazepam possono avere effetti anestetici. I ricercatori hanno anche riscontrato differenze tra gli anestetici generali; fenobarbital, ad esempio, legato a un posto su GABA UN che né etomidate né propofol attaccato, e sembrava essere meno esigente su dove fosse diretto.
Le sfumature tra come e dove ogni farmaco si lega al GABA UN recettore aumentano la possibilità di ingegnerizzare nuovi farmaci che potrebbero essere più selettivi per determinati effetti sul cervello o avere meno effetti collaterali.
"Il fatto che ci siano differenze nei siti di legame ci dà qualche speranza che potremmo essere in grado di creare molecole più specifiche che si legano a un solo sito sul GABA UN recettore, "dice Hibbs, uno studioso di ricerca medica Effie Marie Cain. "Questo è ora un punto di partenza per la scoperta di miglioramenti, anestetici più selettivi."
Oltre alle osservazioni su quale parte del GABA UN recettore a cui i farmaci si legano, i ricercatori hanno anche studiato come la conformazione del resto del GABA UN molecola era diversa in risposta a ciascun farmaco. Gli anestetici, hanno trovato, stabilizzato una versione del GABA UN recettore che si apriva, per consentire il passaggio degli ioni, molto più facilmente del solito. Questo porta al drammatico calmamento del cervello necessario per l'anestesia generale. Il diazepam ha stabilizzato una struttura recettoriale intermedia:il canale si è aperto più facilmente del normale, ma non era così aperto come con gli anestetici. Una tale struttura intermedia probabilmente consente alcuni dei benefici delle benzodiazepine a dose più bassa per il trattamento dell'ansia, epilessia, e insonnia senza causare incoscienza.
Hibbs e il suo laboratorio pianificano di condurre studi strutturali simili per altri farmaci noti per legarsi al GABA UN , compreso Ambien (zolpidem) e una classe di neurosteroidi usati per trattare l'epilessia.
"Questa è solo una base, " dice. "Continuando a studiare altre classi di farmaci che interagiscono con questo recettore, possiamo ottenere un progetto tridimensionale ancora più completo del GABA UN recettore e la sua farmacologia." Questa intuizione, Aggiunge, può aiutare a far luce non solo su come possiamo modificare l'attività del GABA UN recettore per guadagni medici, ma esplora la natura stessa della coscienza umana.
