Molti dei nostri farmaci e altri farmaci bioattivi si basano su strutture chimiche chiamate enantiomeri, molecole che sono immagini speculari l'una dell'altra e non sono sovrapponibili. Notevoli tra loro sono chirale N, N-acetali contenuti in farmaci diuretici come bendroflumetiazide e tiabutazide, usato per trattare la pressione alta e l'edema. Poiché un enantiomero e la sua versione speculare hanno spesso diverse attività biologiche, con uno solo di essi avente utilità farmacologica, è altamente desiderabile una sintesi enantioselettiva o asimmetrica che dia l'enantiomero desiderato in quantità maggiori.

Nel caso di N, N-acetali, diversi studi hanno dimostrato la loro preparazione enantioselettiva da aldeidi, aldimine, o emina. Però, in tutti questi casi, il loro partner di reazione è stato limitato all'aldeide o alle immine. Mentre i chetoni sono stati impiegati, con istanze di successo enantioselettivo N, sintesi di N-acetale, il loro uso, in generale, non è considerato efficace.

In un recente studio pubblicato su Sintesi e catalisi avanzate , scienziati del Nagoya Institute of Technology (NITech) e dell'Università di Osaka in Giappone hanno esplorato questa situazione con una sintesi enantioselettiva di chirale N, N-acetali da composti α-dicarbonilici, composti con due gruppi carbonilici (chetoni) sul carbonio α, in presenza di catalizzatori di acido fosforico imidazolina chirale, e si ottengono rese fino al 99% con un'enantiopurità massima del 96%.

"Il nostro studio presenta la prima formazione altamente stereoselettiva di N chirale, N-acetali da α-chetoesteri utilizzando un catalizzatore originale che può essere utilizzato anche per altre reazioni sintetiche stereoselettive, " afferma il Prof. Shuichi Nakamura di NITech, che ha condotto lo studio.

Gli scienziati hanno iniziato esaminando la reazione della 2-amminobenzamide con vari α-chetoesteri in presenza di diversi catalizzatori. Gli α-chetoesteri differivano tra loro per la natura del gruppo funzionale attaccato all'α-carbonio, mentre i catalizzatori scelti erano acido bis(imidazolina)-fosforico con diversi sostituenti attaccati all'azoto nell'anello imidazolinico, acido mono-imidazolin-fosforico, e due acidi fosforici chirali commerciali. Tra queste varie combinazioni, gli scienziati hanno riscontrato la migliore resa (99%) ed enantiopurità (92%) nel caso dell'α-chetoestere con gruppo benzidrilico e di un catalizzatore dell'acido bis(imidazolina)-fosforico con gruppo 1-naftalensolfonile.

Gli scienziati hanno poi esaminato la reazione di varie amminobenzamidi (contenenti un gruppo metilico donatore di elettroni o fluoro che preleva elettroni, cloro, e bromo) con diversi α-chetoesteri (contenenti lo stesso gruppo benzidrilico ma diversi gruppi funzionali al posto di un precedente gruppo fenile) mantenendo lo stesso catalizzatore dell'acido bis(imidazolina)-fosforico con il gruppo 1-naftalensolfonile. Tutte le combinazioni hanno mostrato una buona resa (77-95%) insieme ad un'elevata enantioselettività (82-96%).

Inoltre, il team ha esaminato la sintesi enantioselettiva di N, N-acetali attraverso la reazione di N-benzil isatina (un'α-chetoammide ciclica), benzil (un dichetone aciclico), e benzaldeide con 2-amminobenzammide per lo stesso catalizzatore. Tutte e tre le reazioni hanno prodotto prodotti con elevata enantiopurità (91-93%).

Il team ha anche proposto un possibile meccanismo per il N, Reazione di formazione di N-acetale corrispondente alla migliore resa (99%), che coinvolge un intermedio della chetimina con un gruppo ammidico che aiuta a evitare la repulsione sterica tra il gruppo fenile sull'imidazolina, consentendo la formazione di un (R)-isomero con elevata enantiopurità.

Sebbene il meccanismo sia ancora speculativo e richieda ulteriori indagini, gli scienziati sono entusiasti delle potenziali implicazioni dei risultati sperimentali. "Il nostro nuovo metodo consentirà la sintesi di farmaci candidati che sono attualmente difficili da sintetizzare, e può anche potenzialmente aiutare a creare e fornire alle persone farmaci nuovi e migliori in futuro, " conclude il Prof. Nakamura.

Ora, queste sono alcune conseguenze promettenti da aspettarsi!