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    Enzimi contro agenti nervini:progettazione di antidoti per le armi chimiche

    Enzimi, i catalizzatori della biologia, può inghiottire e abbattere centinaia di molecole di agenti nervini al secondo. Credito:Pymol. PDB 4E3T rcsb.org, CC BY-ND

    Un attacco con armi chimiche che ha ucciso più di 80 persone, compresi i bambini, ha innescato i recenti attacchi missilistici dell'amministrazione Trump contro il governo siriano. L'uso di agenti nervini illegali – apparentemente da parte del regime di Assad – ha violato il diritto internazionale; Il presidente Trump si è detto commosso ad agire dalle immagini delle orribili morti delle vittime.

    Ma c'è un altro modo per mitigare il pericolo delle armi chimiche. Questo percorso si trova all'interno dei domini della scienza, la stessa scienza che ha prodotto le armi chimiche in primo luogo. Ricercatori negli Stati Uniti e in tutto il mondo, anche qui all'Institute for Protein Design dell'Università di Washington, stanno sviluppando gli strumenti necessari per distruggere in modo rapido e sicuro gli agenti nervini, sia nelle strutture di stoccaggio che nel corpo umano.

    Agenti nervosi, una classe di composti sintetici contenenti fosforo, sono tra le sostanze più tossiche conosciute. Una breve esposizione alle varianti più potenti può portare alla morte in pochi minuti. Una volta che gli agenti nervini entrano nel corpo, inibiscono irreversibilmente un enzima di vitale importanza chiamato acetilcolinesterasi. Il suo normale compito all'interno del sistema nervoso è quello di aiutare il cervello e i muscoli a comunicare. Quando un agente nervino spegne questo enzima, classi di neuroni in tutto il sistema nervoso centrale e periferico vengono rapidamente sovrastimolate, con conseguente sudorazione profusa, convulsioni e una morte atroce per asfissia.

    Le armi chimiche sono spesso associate alle guerre del secolo precedente:gas mostarda nella prima guerra mondiale, Zyklon B nella seconda guerra mondiale. Ma la peggiore varietà, agenti nervini, non furono mai schierati nelle guerre mondiali, sebbene gli scienziati nazisti abbiano sviluppato la prima generazione di questi composti. Gerhard Schrader, il cosiddetto padre degli agenti nervini, non ha iniziato la sua vita come scienziato nazista:stava sviluppando nuovi pesticidi per combattere la fame nel mondo quando ha sintetizzato accidentalmente il primo agente nervino organofosforico. Dopo, ha guidato il gruppo di ricerca che ha prodotto il Sarin, o GB, il più tossico di tutti i cosiddetti agenti nervini della serie G. Il governo degli Stati Uniti ha dichiarato con "altissima fiducia" che il Sarin è stato utilizzato nel recente attacco vicino a Idlib, Siria.

    A partire dal 2013, squadre dell'Organizzazione per la proibizione delle armi chimiche si sono recate in Siria e, con l'aiuto del danese, Norvegese, Russo, governo cinese e statunitense, distrutto tutte le scorte dichiarate di armi chimiche siriane. Sembra che o non tutte le scorte di Assad siano state effettivamente dichiarate e distrutte, o che nuovi agenti nervini sono arrivati ​​in Siria, tramite il mercato nero o la sintesi chimica, negli anni successivi.

    Ripulire le armi chimiche

    Chimici del ventunesimo secolo, biochimici e informatici stanno lavorando proprio ora per privare le armi chimiche del loro terrificante potere progettando agenti contrari che le distruggono in modo sicuro ed efficiente.

    Specialisti del Corpo dei Marines degli Stati Uniti che eseguono procedure di decontaminazione. Credito:sergente. Keonaona Paulo

    Il Sarin seduto in un contenitore – al contrario che in un corpo umano – è relativamente facile da distruggere. Il metodo più semplice consiste nell'aggiungere una base solubile e riscaldare la miscela a temperature prossime all'ebollizione. Dopo diverse ore, la stragrande maggioranza - oltre il 99,9 percento - del composto mortale può essere frantumata da un processo chiamato idrolisi. Questo è il modo in cui gli specialisti addestrati smaltiscono armi chimiche come il Sarin.

    Gli agenti nervosi che si fanno strada all'interno del corpo sono una storia diversa. Per i principianti, chiaramente non puoi aggiungere una base quasi bollente a una persona. E poiché gli agenti nervini uccidono così velocemente, qualsiasi trattamento che richiede ore per funzionare è un non-starter.

    Esistono interventi chimici per scongiurare la morte dopo l'esposizione a determinate armi chimiche. Sfortunatamente, questi interventi sono costosi, difficili da dosare correttamente e sono essi stessi piuttosto tossici. Gli antidoti chimici pralidoxime e l'atropina più economici sono stati impiegati dopo i recenti attacchi in Siria, ma i medici della zona temono che le loro scorte in esaurimento offrano poca protezione contro possibili attacchi futuri.

    Affinché un intervento medico funzioni dopo l'esposizione al gas nervino, deve funzionare velocemente. Se un soccorritore somministra una molecola che distrugge il sarin, ogni molecola terapeutica deve essere in grado di scomporre per idrolisi centinaia di molecole di agenti nervini al secondo, uno dopo l'altro.

    Enzimi, i catalizzatori geneticamente codificati della biologia, sono all'altezza di un simile compito. Enzimi famosi includono la lattasi, che scompone gli zuccheri del latte in coloro che sono tolleranti al lattosio. Un altro noto come RuBisCO è vitale per il processo di fissazione del carbonio nelle piante. Gli enzimi più efficienti nel tuo corpo possono eseguire un milione di reazioni al secondo, e farlo in condizioni chimicamente blande.

    A parte la loro sorprendente velocità, gli enzimi mostrano spesso una selettività altrettanto impressionante. Questo è, reagiscono solo con un piccolo numero di composti strutturalmente simili e lasciano stare tutti gli altri composti. La selettività è utile nel contesto del brodo chimico che è la cellula ma problematica quando si parla di xenobiotici:quei composti che sono estranei alla propria biologia. Gli organofosfati artificiali come il sarin sono xenobiotici. Non ci sono enzimi che li idrolizzino bene, o almeno così pensavamo.

    Quando gli agricoltori spruzzano pesticidi, gran parte finisce per terra. I batteri del suolo che vivono nelle vicinanze sono sfidati da alte dosi di queste potenti sostanze chimiche estranee. Risulta che enzimi disintossicanti efficienti si sono recentemente evoluti all'interno di alcuni di questi microbi come risultato.

    Gli scienziati stanno usando i computer per progettare una nuova generazione di proteine ​​per risolvere i problemi del 21° secolo. Credito:Istituto UW per la progettazione delle proteine, CC BY-ND

    Gli scienziati hanno identificato e isolato un piccolo numero di questi enzimi e li hanno testati su una serie di composti nocivi, compresi agenti nervini, che sono strutturalmente simili ad alcuni pesticidi. Alcuni eletti hanno effettivamente mostrato attività idrolitica.

    Migliorare sulla scoperta

    I ricercatori hanno preso questi enzimi naturali come materia prima. Quindi, utilizzando la modellazione computerizzata e l'evoluzione controllata in laboratorio, abbiamo rafforzato l'efficienza degli enzimi agenti anti-nerve originariamente trovati. Enzimi che inizialmente mostravano solo un'attività modesta sono stati trasformati in potenziali terapeutici contro il VX, un cugino chimico del sarin e l'agente nervino più tossico di tutti.

    In uno studio proof-of-concept condotto congiuntamente da ricercatori in Germania e Israele alla fine del 2014, cavie sotto anestesia sono state esposte a dosi letali di VX, seguito da proteine ​​ottimizzate che distruggono VX. Basse dosi del farmaco proteico, anche dopo 15 minuti di ritardo, ha determinato la sopravvivenza di tutti gli animali e solo una moderata tossicità.

    Nonostante questi promettenti progressi, non esiste ancora un enzima sufficientemente efficiente per l'uso salvavita nelle persone. Gli scienziati stanno perfezionando queste macchine microscopiche, e nuovi paradigmi nell'ingegneria proteica assistita da computer stanno aprendo la porta a questa e ad altre applicazioni della progettazione biomolecolare. Potremmo essere solo a pochi anni di distanza dallo sviluppo del tipo di terapia che renderebbe le armi chimiche una preoccupazione del passato.

    Mentre il mondo è addolorato per gli ultimi attacchi in Siria, vale la pena tenere a mente il potere impressionante e spesso complesso della scienza. Nel tentativo di combattere la fame, si potrebbe accidentalmente inventare la morte liquida. Nello studio dei microbi del suolo, si potrebbe scoprire uno strumento per prevenire le atrocità.

    Questo articolo è stato originariamente pubblicato su The Conversation. Leggi l'articolo originale.




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