piperlongumina, un composto chimico trovato nella pianta indiana del pepe lungo (Piper longum), è noto per uccidere le cellule cancerose in molti tipi di tumore, compresi i tumori cerebrali. Ora un team internazionale che comprende ricercatori della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania ha illuminato un modo in cui la piperlongumina funziona nei modelli animali e ha confermato la sua forte attività contro il glioblastoma, uno dei tipi meno curabili di cancro al cervello.

I ricercatori, i cui risultati sono stati pubblicati questo mese in Scienze Centrali ACS , ha mostrato in dettaglio come la piperlongumina si lega e ostacola l'attività di una proteina chiamata TRPV2, che è sovraespresso nel glioblastoma in un modo che sembra guidare la progressione del cancro. Gli scienziati hanno scoperto che il trattamento con piperlongumina ha ridotto radicalmente i tumori del glioblastoma e ha allungato la vita in due modelli murini di questo tumore, e anche cellule di glioblastoma selettivamente distrutte prelevate da pazienti umani.

"Questo studio ci fornisce un quadro molto più chiaro di come funziona la piperlongumina contro il glioblastoma, e in linea di principio ci consente di sviluppare trattamenti che possono essere ancora più potenti, ", ha affermato la co-autrice senior dello studio Vera Moiseenkova-Bell, dottorato di ricerca, professore associato di farmacologia e direttore di facoltà dell'Electron Microscopy Resource Laboratory e del Beckman Center for Cryo Electron Microscopy presso Penn Medicine.

Lo studio è stato una collaborazione guidata dal laboratorio del co-autore senior Gonçalo J. L. Bernardes, DPhil, dell'Istituto di Medicina Molecolare, Università di Lisbona e Università di Cambridge.

"Siamo entusiasti della prospettiva di portare i nostri risultati dalla panchina al capezzale per avere un impatto reale sulla salute delle persone che soffrono di questa orrenda malattia, " disse Bernardi.

Il progetto è iniziato come un'ampia indagine sul modo in cui la piperlongumina esercita un effetto antitumorale. Bernardes e colleghi hanno utilizzato una strategia avanzata di apprendimento automatico per determinare che il composto probabilmente interagisce con una famiglia di proteine ​​chiamate canali ionici TRP.

I canali ionici sono minuscoli tubi molecolari che tipicamente si trovano all'interno delle membrane cellulari e consentono flussi in entrata o in uscita di molecole cariche (ioni), come il calcio, potassio, e sodio. I canali di solito sono sensibili ad alcuni stimoli, una classe di sostanze chimiche, forza meccanica, o temperatura, per esempio, che apre o chiude i canali, regolando efficacemente il flusso ionico. Gli esperimenti iniziali di Bernardes e colleghi hanno rivelato che la piperlongumina agisce come un inibitore, un canale più vicino, di un tipo di canale ionico TRP chiamato TRPV2, che esiste in molti tipi di cellule ma ha funzioni che non sono ben comprese.

I ricercatori si sono quindi rivolti a Moiseenkova-Bell, il cui laboratorio è specializzato in microscopia crioelettronica (crio-EM) e ha una profonda esperienza nell'uso di tale tecnologia per determinare i dettagli strutturali ad alta risoluzione dei canali ionici TRP. Lei e il suo team sono stati in grado di mostrare con precisione dove la piperlongumina si lega a TRPV2 per inibirne l'attività.

Bernardes e colleghi, in un'altra serie di esperimenti, ha esaminato una vasta gamma di tumori e ha determinato che il glioblastoma multiforme, la forma più comune di cancro al cervello e notoriamente difficile da trattare, sovraesprime TRPV2 ed è molto sensibile alla sua perdita. Inoltre, hanno collegato livelli più elevati di TRPV2 a una maggiore aggressività nel tumore ea una prognosi peggiore per il paziente.

I tumori cerebrali come il glioblastoma sono difficili da trattare con i normali farmaci, in parte perché le molecole dei farmaci di solito non passano facilmente dal flusso sanguigno al cervello. Il team ha quindi ideato uno scaffold di tipo idrogel che potrebbe essere riempito con piperlongumina e impiantato. Hanno mostrato in due diversi modelli murini di glioblastoma che il loro scaffold pieno di piperlongumina, che rilascia piperlongumina nell'area di un tumore per circa otto giorni alla volta, ha distrutto quasi completamente i glioblastomi e ha notevolmente esteso la sopravvivenza dei topi oltre quella dei topi non trattati. I ricercatori hanno ottenuto risultati simili contro le cellule di glioblastoma di pazienti umani.

Bernardes e colleghi stanno ora lavorando per sviluppare il loro approccio in ulteriori studi preclinici, con la speranza di testarlo un giorno in studi clinici con pazienti con glioblastoma. Inoltre, Le scoperte strutturali di Moiseenkova-Bell consentiranno ai ricercatori di sperimentare la piperlongumina e le sue versioni modificate per sviluppare un inibitore ancora più forte e selettivo di TRPV2.

Moiseenkova-Bell e il suo laboratorio stanno anche studiando i meccanismi molecolari del gating TRPV2 e più in generale cosa fa il TRPV2 nel corpo umano.