Nell'ultima decade, gli scienziati hanno scoperto una stranezza della chimica dei farmaci:se si aggiunge un semplice elemento costitutivo di un carbonio a un farmaco, può rendere il farmaco più potente, meno tossico, o più stabile.

L'aggiunta di questo gruppo metilico a un carbonio migliora i farmaci abbastanza spesso da ottenere il termine "effetto magico metile". Nonostante la semplicità di questo concetto, aggiungere un gruppo metilico a un farmaco non è un'impresa facile. Può richiedere prodotti chimici aggressivi, utilizzare condizioni difficili, o implicare la preparazione da zero di un farmaco modificato.

Ma in una nuova ricerca, chimici dell'Università del Wisconsin-Madison e l'azienda farmaceutica Merck rivelano un semplice, nuovo modo flessibile per aggiungere quel gruppo metilico a una gamma di molecole semplici e complesse. Oltre migliaia di esperimenti in miniatura, gli scienziati hanno scoperto che quando attivato dalla luce blu, la giusta miscela di prodotti chimici può realizzare l'aggiunta a temperatura ambiente, offrendo un importante miglioramento al processo.

Gli sviluppatori di farmaci potrebbero utilizzare la tecnica per verificare se un candidato farmaco potrebbe essere migliorato con un nuovo gruppo metilico, potenzialmente salvare farmaci altrimenti promettenti dal mucchio della spazzatura. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati sulla rivista Scienza .

Spesso, i nuovi farmaci falliscono perché una sola proprietà non è abbastanza buona per il mondo reale. Forse non dura abbastanza a lungo nel corpo, Per esempio.

"In genere è in quella fase in cui se puoi sostituire un atomo di idrogeno con un gruppo metilico, potrebbe solo risolvere l'ultimo problema che lo porta al traguardo, " dice il primo autore dello studio Aristidis Vasilopoulos, che ha completato il lavoro mentre era studente di dottorato nel laboratorio di Shannon Stahl alla UW-Madison. "Questa nuova reazione è abbastanza generale e abbastanza semplice, puoi semplicemente prendere uno di questi composti farmacologici che sono bloccati proprio prima del traguardo e fare un tentativo e vedere se migliorerà quelle proprietà che sono importanti".

I legami tra atomi di carbonio e idrogeno sono tipicamente molto stabili, che li rende resistenti alla ricombinazione in nuovi modi. Così, l'aggiunta di un gruppo metilico a base di carbonio alla struttura portante a base di carbonio di un farmaco richiede un modo per energizzare gli atomi coinvolti.

Ci sono un paio di modi collaudati per aggiungere energia a una reazione chimica. Uno è iniziare con materiali ad alta energia. Un altro è aggiungere luce. Vasilopoulos ha provato entrambi. Più di 1, 000 esperimenti sottilmente diversi presso il laboratorio Merck nel New Jersey, ha lavorato con composti reattivi noti come perossidi, che serviva come fonte di gruppi metilici ad alta energia, e diverse sostanze chimiche che assorbono la luce blu e viola. Nessuno di questi esperimenti ha funzionato particolarmente bene.

"Sono tornato a Madison per ritentare alcuni degli esperimenti che avevo fatto, " dice Vasilopoulos. Poi si è imbattuto in una sostanza chimica sensibile alla luce che non aveva ancora provato. "Ed è quella che mi ha dato il risultato 'eureka'."

Si scopre che la molecola fortuita aiuta a trasferire energia dalla luce al perossido, dividendolo in due. Il perossido rotto produce quindi un gruppo metilico ad alta energia e una molecola di farmaco ad alta energia, entrambi come composti chiamati radicali. I radicali sono come i fulmini chimici:cercano un bersaglio e lo fanno esplodere di energia.

Quando questi due radicali si incontrano, talvolta si combinano e producono il ricercato prodotto metilato. Modificando le condizioni di reazione, i chimici possono bilanciare questi due composti per massimizzare la resa del prodotto finale.

Ma, come fulmini, i radicali sono difficili da controllare e non sempre si incontrano. Così, in un'altra serie di esperimenti, Vasilopoulos ha scoperto che un'altra sostanza, un catalizzatore con un atomo di nichel, potrebbe essere utilizzata come modello per unire le due molecole radicali in un modo più prevedibile per realizzare il prodotto desiderato.

In diversi esperimenti di proof-of-concept, il metodo ha aggiunto un gruppo metilico a una vasta gamma di molecole con efficienze comprese tra il 28% e il 61%.

"I substrati che abbiamo usato vanno da elementi costitutivi in ​​fase iniziale che potrebbero essere una struttura semplice che potrebbe essere convertita in un farmaco, fino ai farmaci commercializzati ingeribili, "dice Vasilopoulos, che ora è uno scienziato senior presso l'azienda farmaceutica AbbVie a Chicago.

Dirigere dove il gruppo metilico atterrerà su una spina dorsale chimica è un'altra sfida. I chimici hanno scoperto che l'aggiunta di un acido alla miscela di reazione dava loro un certo controllo su dove finiva il metile. L'acido rende meno favorevoli alcune posizioni vicino agli atomi di azoto, il che rende più probabile che il gruppo metilico si attacchi alla seconda posizione migliore. Molti composti farmaceutici hanno tali atomi di azoto, rendendo questa strategia utile per modificare i farmaci in modo controllato.

"Ho dato a questo progetto poche possibilità di successo quando Aris me l'ha proposto per la prima volta, " dice Stahl. "Ora che l'ha tirato fuori, sembra giusto chiamarla 'metilazione magica'".