Attraverso una combinazione unica di simulazioni al computer ed esperimenti di laboratorio, i ricercatori del Paul Scherrer Institute (PSI) hanno scoperto nuovi siti di legame per agenti attivi:contro il cancro, per esempio, su una proteina vitale del citoscheletro cellulare. Undici dei siti non erano stati conosciuti prima. Lo studio appare oggi sulla rivista Angewandte Chemie Edizione Internazionale.

La proteina tubulina è un elemento costitutivo essenziale del cosiddetto citoscheletro cellulare. Nelle cellule, le molecole di tubulina si dispongono in strutture simili a tubi, i filamenti dei microtubuli. Questi danno alle cellule la loro forma, aiuto nel trasporto di proteine ​​e componenti cellulari più grandi, e svolgono un ruolo cruciale nella divisione cellulare.

Così la tubulina svolge diverse funzioni nella cellula e così facendo interagisce con numerose altre sostanze. "La tubulina può legare un numero sorprendente di diverse proteine ​​e piccole molecole, diverse centinaia di sicuro, "dice Tobias Mühlethaler, dottorando nel Laboratorio di Ricerca Biomolecolare del PSI e primo autore dello studio. Le funzioni della proteina sono guidate per mezzo di tali legami. Anche, molti farmaci si agganciano alla tubulina e fanno effetto, Per esempio, prevenendo la divisione cellulare nei tumori.

"In questo progetto, abbiamo affrontato la questione fondamentale di quanti siti di legame esistono in totale su questa proteina vitale, " Spiega Mühlethaler. "Se ne scopriamo di nuovi, questi potrebbero essere usati terapeuticamente".

Dal virtuale al laboratorio

Nelle simulazioni al computer condotte in collaborazione con l'Istituto Italiano di Tecnologia di Genova, i ricercatori hanno esaminato la struttura della proteina:hanno identificato i punti in cui altre molecole potrebbero agganciarsi particolarmente bene alla tubulina. Queste sono le cosiddette tasche di rilegatura. Successivamente, in un vero esperimento di laboratorio, i ricercatori hanno cercato di verificare tali siti. Per questo, hanno usato un metodo chiamato screening dei frammenti:a partire da centinaia di cristalli di tubulina, i ricercatori hanno aggiunto soluzioni individuali contenenti frammenti di molecole che sono tipici precursori di promettenti agenti attivi. In un'ora, i cristalli di tubulina erano in grado di assorbire quanta più soluzione del frammento potevano contenere. Infine i cristalli sono stati ripescati dal liquido ed esposti alla radiazione di raggi X di sincrotrone. Sulla base del modello di diffrazione risultante, i ricercatori sono in grado di dedurre la struttura del cristallo. Così si potrebbe determinare se e dove i frammenti molecolari si sono legati alla proteina.

"Entrambi i metodi, simulazioni al computer e screening dei frammenti, hanno i loro rispettivi punti di forza e di debolezza, "dice Michel Steinmetz, capo del Laboratorio di Ricerca Biomolecolare. "Combinandoli, ci assicuriamo che nessun sito di legame sulla proteina sfugga alla nostra ricerca".

Undici nuovi

Globale, i ricercatori hanno trovato 27 siti di legame sulla tubulina dove possono attraccare molecole o altre proteine. "Undici di loro non erano mai stati descritti prima, " dice Mühlethaler. Inoltre, i ricercatori hanno identificato 56 frammenti che si legano alla tubulina e potrebbero essere adatti per lo sviluppo di nuovi agenti attivi.

Come sottolineano i ricercatori, il loro approccio è trasferibile anche ad altre proteine. "Qui abbiamo sviluppato un metodo per la scoperta precoce delle cosiddette molecole di piombo e, con quello, nuovi punti di partenza per lo sviluppo di agenti attivi, " dice Michel Steinmetz. Dovrebbe essere possibile applicare con successo questo metodo a tutte le proteine ​​per le quali si possono ottenere cristalli di alta qualità.

"La ricerca di potenziali nuove molecole di piombo è al centro della Swiss Light Source SLS, " aggiunge Steinmetz. "Questo acquisterà sempre maggiore importanza dopo l'aggiornamento a SLS 2.0, programmato per i prossimi anni, ha preso posto."