La polifarmacologia - la capacità di un farmaco di influenzare più di una proteina - dovrebbe essere studiata all'inizio del percorso di scoperta del farmaco, e costantemente monitorato poiché la struttura chimica è ottimizzata nella progettazione del candidato clinico, i principali ricercatori credono.

Una nuova ricerca dimostra l'importanza di valutare la polifarmacologia fin dall'inizio per evitare effetti indesiderati fuori bersaglio o potenzialmente in futuro anche per colpire deliberatamente due o più bersagli desiderati contemporaneamente.

Il nuovo studio degli scienziati dell'Istituto di ricerca sul cancro, Londra, ha utilizzato approcci computazionali e sperimentali per studiare la polifarmacologia di una classe di farmaci chiamati inibitori di Hsp90, determinare se questi inibitori influenzano anche un altro gruppo di proteine, vale a dire chinasi.

La ricerca ha mostrato il potenziale di cambiamento della polifarmacologia di un farmaco prototipo poiché è ottimizzato per l'attività contro una particolare proteina attraverso il viaggio di scoperta del farmaco e ha rafforzato l'importanza di tenere traccia attenta di quali proteine ​​aggiuntive un farmaco sta colpendo dall'inizio .

I farmaci con una significativa polifarmacologia corrono il rischio di essere meno specifici nei loro effetti sulle cellule rispetto a quelli che colpiscono solo una singola proteina. Le conseguenze degli effetti fuori bersaglio sono difficili da prevedere e potrebbero includere effetti collaterali imprevisti e difficoltà nel comprendere il vero meccanismo d'azione di un farmaco, o potrebbe potenzialmente aumentare l'efficacia di un farmaco se fosse in grado di colpire più bersagli di cancro.

Studiare gli inibitori di Hsp90

Gli scienziati dell'ICR hanno esaminato gli inibitori di Hsp90 contro un numero molto elevato di chinasi, utilizzando metodi sia basati su computer che sperimentali, in una ricerca pubblicata su Biologia chimica cellulare e in gran parte finanziato da Wellcome.

Sebbene questi inibitori siano stati inizialmente progettati per inibire l'attività di una proteina cancerogena, Hsp90, i ricercatori hanno scoperto che alcuni dei farmaci erano "multi-tasking, " che colpisce diverse chinasi e Hsp90. Hanno anche mostrato che le chinasi colpite sono cambiate inaspettatamente durante l'ottimizzazione di uno dei farmaci.

Hsp90 è un chaperone proteico, nel senso che aiuta altre proteine ​​"clienti" a ripiegarsi correttamente nella cellula ed è quindi essenziale per il corretto funzionamento di molti sistemi biologici.

Hsp90 funziona con centinaia di proteine ​​client, compresi diversi potenziali bersagli di farmaci antitumorali e anche proteine ​​coinvolte nel morbo di Alzheimer e proteine ​​virali da SARS-CoV-2. Gli inibitori di Hsp90 sono entrati negli studi clinici per il trattamento del cancro e anche per il morbo di Alzheimer e il COVID-19.

Previsione degli effetti fuori bersaglio

Nel nuovo lavoro, i ricercatori hanno studiato sei diversi inibitori di Hsp90 di diverse famiglie chimiche. Due farmaci in fase clinica, ganetespib e luminespib, ha mostrato significativi effetti fuori bersaglio, il che significa che hanno colpito le chinasi e Hsp90.

Gli scienziati hanno utilizzato approcci computazionali per prevedere la polifarmacologia della chinasi di tutti e sei gli inibitori e hanno confermato molte delle previsioni attraverso analisi sperimentali di laboratorio su larga scala. Luminespib e ganetespib hanno mostrato effetti fuori bersaglio su diverse chinasi, compresi alcuni noti per essere coinvolti nello sviluppo del cancro.

Le chinasi spostano i gruppi fosfato sulle proteine, influenzando l'attività della proteina. Svolgono un ruolo chiave nel metabolismo e nella segnalazione cellulare e sono bersagli reali o potenziali per molti farmaci antitumorali.

È importante sottolineare che i metodi computazionali "in silico" hanno predetto metà degli effetti fuori bersaglio trovati in laboratorio sia per ganetespib che per luminespib, sottolineando l'utilità della biologia computazionale negli studi di scoperta di farmaci di questo tipo.

Polifarmacologia in evoluzione

Per luminespib, il composto "hit" originale e due composti "di piombo" - iterazioni precedenti della molecola chimica che è diventata il farmaco - sono disponibili al pubblico, e così i ricercatori sono stati anche in grado di studiare come si sono evoluti i target off durante la scoperta di questo farmaco.

I ricercatori hanno scoperto che gli effetti fuori bersaglio del luminespib sono cambiati in modo significativo quando la molecola è stata ottimizzata. inaspettatamente, il farmaco finale, luminespib, aveva significativamente più fuori bersaglio rispetto ai composti di piombo, e questi includevano chinasi che non erano influenzate dal composto colpito originale.

La scoperta che la polifarmacologia di un farmaco può cambiare nel corso della scoperta del farmaco suggerisce che gli effetti fuori bersaglio dovrebbero essere monitorati da una fase molto precedente e poi durante tutto il progetto.

I ricercatori hanno anche fornito prove del fatto che gli inibitori di Hsp90 potrebbero legarsi alle chinasi nelle cellule vive.

I ricercatori ritengono che la comprensione della polifarmacologia di un farmaco sarà essenziale per poter indagare adeguatamente e stabilire il suo meccanismo d'azione. Dovrebbe essere possibile progettare effetti fuori bersaglio indesiderati, o potenzialmente in futuro i farmaci potrebbero essere progettati per colpire deliberatamente due o più bersagli desiderati contemporaneamente, per dare un pugno più forte del semplice colpire una singola proteina.

L'autore principale dello studio Dr. Albert Antolin, Sir Henry Wellcome Postdoctoral Fellow presso l'Institute of Cancer Research, Londra, disse,

"La polifarmacologia di un farmaco può influenzare gli effetti che ha sulle cellule, e il modo in cui opera come trattamento. Abbiamo trovato, con nostra sorpresa, che la polifarmacologia dei farmaci candidati creati per colpire la proteina chaperone Hsp90 è cambiata durante il viaggio di scoperta del farmaco, con le versioni successive del farmaco che riacquistano effetti fuori bersaglio, e anche ottenendo nuovi effetti diversi dalle precedenti iterazioni.

"Il nostro studio sottolinea l'importanza di indagare sugli effetti fuori bersaglio prima nella scoperta di farmaci, essere consapevoli dei potenziali effetti negativi, e forse anche di poter sfruttare i benefici degli effetti fuori bersaglio. Dimostra anche il valore crescente dell'in silico, metodi computazionali nella scoperta di farmaci".

Previsioni computazionali

Il co-leader dello studio, il professor Bissan Al-Lazikani, Responsabile della scienza dei dati presso l'Istituto di ricerca sul cancro, Londra, disse:

"Lo studio sistematico della polifarmacologia deve diventare una parte cruciale della scoperta di farmaci. Poiché gli approcci computazionali continuano a migliorare, possiamo prevedere meglio come si comporteranno i farmaci nell'intero proteoma, con l'opportunità di capire molto meglio come esercitano i loro effetti sulle cellule.

"La nostra nuova ricerca sottolinea il potenziale delle tecniche computazionali per aiutare a scoprire effetti fuori bersaglio che possono interferire con la specificità di un farmaco, e apre anche opportunità future per progettare farmaci "multi-tasking" che colpiscano più di un obiettivo coinvolto nella malattia".

Il co-leader dello studio, il professor Paul Workman, Direttore generale dell'Istituto di ricerca sul cancro, Londra, disse:

"All'ICR siamo profondamente interessati alla misura in cui i farmaci e i composti di strumenti chimici che utilizziamo in laboratorio sono in grado di interagire con altre proteine, oltre al target primario di interesse.

"È importante essere in grado di prevedere e caratterizzare questi obiettivi per capire esattamente come funzionano i farmaci e le sonde chimiche nelle cellule e anche per imparare a controllare questo comportamento multi-tasking per massimizzare il beneficio terapeutico per i pazienti e ridurre al minimo gli effetti collaterali.

"I nostri risultati attuali forniscono un importante caso di studio da cui noi e altri ricercatori possiamo trarre insegnamento per la futura progettazione di farmaci".