I chimici NUS hanno concepito una nuova strategia per sintetizzare glicosidi C-alchilici e C-alchenilici importanti dal punto di vista medico attraverso un processo di trasformazione riduttiva catalizzato dal titanio che reagisce prontamente con glicosil cloruri e vari alcheni o alchini attivati.

I glicosidi C-alchilici si trovano ampiamente in natura e mostrano una miriade di attività biologiche desiderabili. Per di più, la robustezza dei legami C-glicosidici verso gli enzimi idrolitici in vivo consente ai glicosidi C-alchilici di svolgere un ruolo cruciale nella progettazione di candidati farmaceutici a base di zucchero. In particolare, la sintesi di C-alchil glicosidi coniugati ad amminoacidi o derivati ​​peptidici offre una potente piattaforma per lo sviluppo di peptidomimetici a base di zucchero. Tali analoghi del peptide C-glicosilato sono utili nello sviluppo di farmaci e negli studi biologici per studiare il meccanismo del trasporto ematoencefalico che coinvolge i peptidi bioattivi, nonché il ruolo della glicosilazione nella stabilizzazione dei peptidi. Sfortunatamente, i protocolli non catalitici esistenti spesso si basano su quantità superstechiometriche di reagenti che limitano la praticità, considerando che gli attuali protocolli catalitici mostrano una portata limitata che ostacola l'applicabilità alla preparazione di farmaci e glicopeptidi.

Un team di ricerca guidato dal Prof Koh Ming Joo, del Dipartimento di Chimica, La National University of Singapore ha sviluppato una reazione che promuove la formazione di legami carbonio-carbonio tra i donatori di cloruro di glicosile e alcheni/alchini elettron-attrattori in condizioni blande riduttive per dare C-glicosidi stereodefiniti (vedi Figura 1). Studi meccanicistici hanno rivelato che le specie catalitiche di titanio accelerano la generazione di intermedi radicali glicosilici e la loro aggiunta attraverso il legame p. Altrettanto cruciale è l'uso della fonte di protoni cloridrato di trietilammina, che consente un'efficiente protonolisi (scissione di un legame chimico da parte di acidi) per capovolgere il ciclo catalitico. Ulteriori approfondimenti sono stati ottenuti dai calcoli della teoria funzionale della densità (DFT) eseguiti dal Dr. Zhang Xinglong, un collaboratore dell'Istituto di Calcolo ad Alte Prestazioni presso l'Agenzia per la Scienza, Tecnologia e Ricerca (A*STAR).

Il professor Koh ha detto, "Il nostro nuovo collettore catalizzato al titanio non è solo un progresso nel campo della funzionalizzazione catalitica del radicale glicosilico, ma contribuisce anche in modo significativo alla ricerca sui carboidrati fornendo una via che consente di accedere a blocchi di costruzione di glicoside C di alto valore".

"Ci aspettiamo che il nostro protocollo sviluppato faciliti gli studi biologici e alimenti nuove iniziative di chimica farmaceutica verso lo sviluppo di candidati terapeutici a base di glico. Inoltre, è probabile che le intuizioni meccanicistiche derivate dal nostro lavoro ispirino sforzi futuri nella progettazione di nuove trasformazioni stereoselettive per accedere ad altre importanti classi di composti di carboidrati, " ha aggiunto il prof.

Il team di ricerca prevede di impiegare questo lavoro per la sintesi di una libreria di C-glicosidi per potenziali test biologici.