Le malattie metaboliche, tra cui il diabete, il fegato grasso e l'obesità, sono diventate un importante "killer" che colpisce la salute umana. Gli studi hanno dimostrato che alcuni recettori orfani potrebbero essere bersagli per il trattamento di queste malattie. GPR119, noto anche come recettore insulinotropico glucosio-dipendente, è un recettore orfano della superfamiglia del recettore accoppiato a proteine ​​G (GPCR). L'attivazione di GPR119 può stimolare la secrezione del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) e del polipeptide di rilascio dell'insulina (GIP) dipendente dal glucosio, due ormoni importanti per la regolazione dell'equilibrio del metabolismo del glucosio nel corpo.

GPR119 è considerato un potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento di diabete, fegato grasso, obesità e altre malattie metaboliche. Negli ultimi anni, i farmacologi hanno sviluppato numerosi agonisti di piccole molecole di GPR119. Tuttavia, la scoperta di farmaci di GPR119 è limitata dalla mancanza di comprensione strutturale del riconoscimento dei ligandi al recettore.

In uno studio pubblicato su Nature Structural &Molecular Biology , un team di ricercatori guidato da H. Eric Xu (Xu Huaqiang) e Xie Xin dello Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) dell'Accademia cinese delle scienze e Jiang Yi del Lingang Laboratory, ha fornito approfondimenti strutturali sul legame di GPR119 al ligando endogeno lisofosfatidilcoline (LPC) e al farmaco candidato APD668.

Attraverso la biologia strutturale, la biochimica e gli studi funzionali, i ricercatori hanno identificato che GPR119 potrebbe legare preferenzialmente il ligando endogeno LPC. L'analisi strutturale ha rivelato che la tasca di legame del ligando di GPR119 consisteva in una tasca idrofobica e una tasca idrofila. In particolare, è stata formata un'apertura nella parte centrale del dominio transmembrana, che era una caratteristica unica di altri GPCR e forniva uno spazio di legame favorevole per LPC e un altro potenziale sito di ingresso per i ligandi.

Ulteriori studi sulla struttura di GPR119 in complesso con APD668, un farmaco candidato per il trattamento del diabete, hanno rivelato che la rigida spina dorsale strutturale di APD668 formava potenti interazioni con la tasca idrofobica di GPR119. L'alta risoluzione della struttura ha rivelato l'"interruttore a levetta", residui importanti per commutare l'attivazione dei GPCR. GPR119 ha mostrato una modalità di deflessione unica da altri GPCR durante l'attivazione del recettore. È stato osservato che una molecola d'acqua forma legami idrogeno con residui per stabilizzare lo stato attivato di GPR119. Inoltre, l'analisi strutturale ha rivelato la modalità di riconoscimento unica di GPR119 alla proteina Gs della molecola di segnalazione a valle.

Questo studio ha scoperto il meccanismo molecolare del legame del ligando, dell'attivazione del recettore e dell'accoppiamento della proteina G del recettore orfano GPR119 e ha fornito modelli strutturali e approfondimenti sullo sviluppo di nuovi farmaci mirati a GPR119 per il trattamento delle malattie metaboliche. + Esplora ulteriormente

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