Un nuovo studio, condotto da ricercatori dell'Università della California, Irvine e dell'Università della California, San Diego, rivela un nuovo approccio guidato dal calcolo per identificare piccole molecole in grado di ripristinare aspetti della funzione di soppressione del tumore p53 wild-type a p53 mutato, che svolgono un ruolo importante in molti tumori umani. Questo approccio ha avuto successo sia in vitro che in vivo. Questa strategia può aumentare la diversità chimica delle molecole del correttore p53 per lo sviluppo clinico.

Il soppressore tumorale p53 è uno dei meccanismi più potenti utilizzati dagli organismi per proteggersi dal cancro. Gli elefanti hanno più copie del gene p53 e raramente si ammalano di cancro. Gli esseri umani hanno solo una copia ed è il gene più mutato trovato nel cancro umano. Diversi approcci terapeutici sono attivamente perseguiti per indirizzare questo percorso.

"È interessante notare che una grande frazione delle alterazioni di p53 sono mutazioni missenso, in cui il codice genetico della p53 è alterato in un modo che produce un amminoacido diverso da quello che farebbe normalmente", ha spiegato Peter Kaiser, Ph.D., professore e presidente di il Dipartimento di Chimica Biologica della Scuola di Medicina dell'UCI. "Ciò si traduce in un'abbondanza di livelli di proteina p53 mutante nei tumori che, in linea di principio, sono suscettibili di un approccio farmacologico correttore".

Pubblicato inBiologia chimica cellulare , lo studio ha identificato piccoli composti simili a farmaci che agiscono attraverso una modalità d'azione ben definita; non richiedono attaccamento covalente, induzione di squilibrio redox o legame metallico; e hanno attività antitumorali selettive su tumori con mutazioni missenso di p53. Questa ricerca fornisce un quadro per la scoperta del composto di riattivazione p53 che può aiutare ad aumentare la diversità chimica e migliorare le proprietà farmacologiche necessarie per la traduzione della riattivazione del mutante p53 farmaceutico alla clinica.

"Questo studio dimostra con successo la fattibilità e l'efficacia della riattivazione farmaceutica del mutante p53", ha affermato Kaiser. "Questi risultati sono incoraggianti dato il gran numero di pazienti oncologici con mutazioni di p53 che potrebbero trarre beneficio da tali farmaci".

Questo studio ha comportato l'applicazione di un approccio di screening virtuale basato sull'insieme, sviluppato nel laboratorio di Rommie Amaro, professore e presidente del Dipartimento di Chimica e Biochimica dell'UC San Diego, che ha il potenziale per identificare composti con un aumentato potenziale di uccisione del cancro e con un ampio spettro di attività attraverso un pannello di mutanti p53. I ricercatori hanno mostrato che i loro composti legano la p53 mutante e cambiano la conformazione della p53 mutante a strutture simili a quelle selvagge. Ciò ripristina l'attività di legame del DNA di p53 per attivare la risposta trascrizionale di p53, che a sua volta impedisce la progressione del tumore nei modelli murini in modo selettivo per i tumori con una mutazione missenso p53.

Rimangono sfide per definire meccanismi esatti e sviluppare farmaci correttori altamente attivi per p53 mutato e sono necessari esperimenti futuri per ottimizzare le proprietà farmacologiche per progredire verso la terapia clinica. + Esplora ulteriormente

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