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Uno studio pubblicato su Ricerca farmacologica rivela la struttura molecolare oligomerica del complesso MOR-Gal1R, un componente presente nel cervello che è coinvolto negli effetti analgesici e di dipendenza di alcuni oppioidi. Lo studio prevede la partecipazione degli esperti Vicent Casadó, Estefanía Moreno e Verònica Casadó-Anguera, del Gruppo di ricerca sulla neurofarmacologia molecolare della Facoltà di Biologia e dell'Istituto di Biomedicina dell'Università di Barcellona (IBUB).
Lo studio è coordinato dagli esperti Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, Stati Uniti) e Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, Stati Uniti). Questo studio preclinico studio, basato sull'uso di modelli cellulari e delle principali tecniche biofisiche, biochimiche e farmacologiche (microscopia a fluorescenza a riflessione interna totale, TIRF), si è distinto per il suo interesse scientifico sul sito web del National Institute on Drug Abuse del NIH.
Recettori, macrostrutture e attività farmacologica
I recettori Gal1R e MOR appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) che partecipano alla trasduzione di diversi segnali cellulari e al controllo delle funzioni cellulari essenziali. Queste strutture possono formare dimeri - omodimeri o eterodimeri - che determinano proprietà funzionali e farmacologiche diverse da quelle dei singoli componenti.
Lo studio mostra diverse evidenze in vitro che rivelano la preferenza dei recettori Gal1R e MOR a formare complessi omodimerici (MOR-MOR o Gal1R-Gal1R) in colture cellulari quando sono espressi separatamente. Quando espressi insieme, i complessi tetramerici (eterotetrameri) sono formati dagli omodimeri di entrambi i recettori (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).
"Questa struttura eterotetramerica è ancora più complessa perché quando gli omodimeri di entrambi i recettori si uniscono per formare il macrocomplesso MOR-MOR, l'interazione e la corrispondente segnalazione viene mantenuta per mezzo della loro caratteristica proteina G (la proteina G inibitoria dell'adenilato ciclasi o Gi), " afferma Vicent Casadó, membro del Dipartimento di Biochimica e Biomedicina Molecolare e dell'IBUB.
"Tuttavia, Gal1R-Gal1R scambia la sua caratteristica proteina G inibitoria con la proteina G (Gs) che stimola l'adenilil ciclasi. Questo complesso oligomerico di ordine superiore contiene più di 10 subunità proteiche considerando i quattro recettori, le due proteine G eterotrimeriche e l'adenile enzima ciclasi su cui entrambe le proteine G agiscono per aumentare o diminuire i livelli intracellulari del messaggero AMP ciclico", aggiunge l'esperto. Determinare le caratteristiche molecolari di questa macrostruttura spiegherebbe il meccanismo molecolare mediante il quale il neuropeptide galanina, che ha proprietà neurotrofiche e neuroprotettive, provoca una diminuzione del rilascio di dopamina nel nucleus accumbens indotto dagli oppioidi, come descritto dallo stesso team (Rivista di Neuroscienze , 2016).
"Ciò sarebbe possibile perché quando il ligando Gal1R si lega all'eteromero, attiva la proteina Gs, che interagisce con la stessa adenilil ciclasi che è stata inibita dalla proteina Gi attivata da MOR, quindi contrasta gli effetti secondari che i ligandi oppioidi hanno in attivando i recettori MOR nell'area tegmentale ventrale", afferma la ricercatrice Estefanía Moreno, membro del Dipartimento di Biochimica e Biomedicina Molecolare e IBUB.
Ricerca di nuovi farmaci che non creano dipendenza
In studi precedenti, il team della Facoltà di Biologia e l'IBUB avevano già dimostrato che la maggiore proporzione di effetti analgesici - e non euforici - della somministrazione di metadone rende questo composto l'opzione non coinvolgente più indicata per il trattamento del dolore cronico (Journal of Clinical Investigation , 2019). Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che il metadone agisce preferenzialmente sui recettori MOR quando non formano eteromeri con recettori Gal1R, e quindi il suo effetto è principalmente periferico.
"Ora, conoscere questa macrostruttura tetramerica del complesso recettoriale, oltre alle capacità differenziali dei ligandi oppioidi di attivare MOR a seconda della formazione di complessi oligomerici con altri recettori, faciliterà la futura progettazione di farmaci oppioidi che possono legarsi con una maggiore affinità oppure possono legare più efficacemente le vie del segnale con gli omodimeri dei recettori mu-oppioidi rispetto agli eterotetrameri MOR-Gal1R", osserva la ricercatrice Verònica Casadó-Anguera.
Nello specifico, si tratterebbe di farmaci recettori μ-oppioidi in grado di discriminare tra omodimeri di questi composti e loro eterotetrameri con recettori della galanina. "È anche possibile progettare una strategia che combini ligandi oppioidi con ligandi Gal1R che si legano all'eterotetramero e inibiscono l'attivazione del sistema dopaminergico e, quindi, la dipendenza. Pertanto, ci si aspetta che queste terapie abbiano un maggiore effetto analgesico e una minore dipendenza attività", ha concluso il gruppo di ricerca. + Esplora ulteriormente
