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Gli esperti nella ricerca biomedica chiedono un uso migliore delle sonde chimiche per migliorare la nostra comprensione della funzione delle proteine e delle basi su cui si basa gran parte della scoperta e dello sviluppo di farmaci moderni.
In un'intervista in Nature Communications , il professor Paul Workman, professore di farmacologia e terapia Harrap presso l'Istituto di ricerca sul cancro, Londra, e la professoressa Cheryl Arrowsmith, scienziato capo dei laboratori di Toronto del Consorzio di genomica strutturale (SGC) e professore di biofisica medica presso l'Università di Toronto, delineano il problemi chiave che utilizzano le sonde chimiche nella ricerca biomedica ed evidenziano nuovi progetti per aumentare il numero e la qualità degli strumenti chimici a disposizione dei ricercatori.
Le sonde chimiche sono piccole molecole che vengono utilizzate per testare l'attività di una proteina in una cellula, spesso inibendola.
Guida degli esperti sulle sonde chimiche
Uno dei progetti discussi è una nuova versione migliorata di una risorsa online di facile utilizzo per sonde chimiche. Il portale delle sonde chimiche, rilanciato nel 2021, si basa sulla revisione di esperti effettuata da una comunità internazionale di 200 ricercatori in biologia chimica, chimica e farmacologia ed è supportato dall'analisi dei big data.
Il Portale mira ad affrontare un problema centrale nella ricerca biomedica incoraggiando l'uso in esperimenti di laboratorio di sonde chimiche di qualità superiore e meglio scelte:gli strumenti molecolari, solitamente inibitori delle proteine, che facilitano la comprensione dei processi biologici e che sono importanti per sostenere le conclusioni della ricerca.
Una sonda per ogni proteina
Target 2035 è un'iniziativa della comunità di ricerca per accelerare lo sviluppo di una sonda chimica per ogni proteina del proteoma umano entro il 2035. Guidato dall'SGC, Target 2035 riunisce scienziati provenienti da diverse aree della scoperta di farmaci tra cui biochimici, biologi strutturali, chimici medicinali e scienziati saggi e chimici computazionali.
Concentrandosi sulla scienza aperta e collaborativa e sulle nuove tecnologie, Target 2035 mira ad accelerare lo sviluppo di nuove sonde chimiche di alta qualità per il 90% delle proteine umane che non sono state ancora studiate per la potenziale scoperta di farmaci.
Potenti strumenti per la ricerca biomedica
Le sonde chimiche sono potenti strumenti utilizzati di routine per capire in che modo le singole proteine sono coinvolte nella salute e nelle malattie, inclusi cancro, demenza e recentemente COVID-19, e alla fine portano alla scoperta di nuovi farmaci.
Ma la qualità di questi reagenti varia ampiamente e l'uso di strumenti non ottimali nella ricerca è diffuso. L'uso di composti scadenti o mal selezionati come strumenti può produrre risultati fuorvianti.
Un migliore utilizzo delle sonde chimiche potrebbe anche far risparmiare miliardi di sterline al settore della ricerca biomedica, assicurando che le nuove terapie per le malattie siano sviluppate da una migliore e più solida comprensione dei loro effetti biologici, e quindi abbiano meno probabilità di fallire in costose sperimentazioni cliniche.
Fornire rapidamente le informazioni degli esperti
Sviluppato dagli scienziati dell'ICR con il supporto di organismi tra cui SGC, Wellcome e Cancer Research UK, il nuovo portale delle sonde chimiche mira a incoraggiare la selezione e l'uso diffusi delle sonde chimiche di alta qualità più adatte, in particolare all'interno della comunità della biologia accademica .
Uno dei principali aggiornamenti della precedente iterazione del Portale è un nuovo processo per setacciare enormi set di dati, raccomandando composti interessanti da considerare come sonde per la successiva analisi di esperti.
I ricercatori di tutto il mondo accademico e industriale possono anche inviare strumenti promettenti al Portale, che sarà esaminato da un gruppo allargato di quasi 200 esperti prima che le informazioni vengano pubblicate gratuitamente per i ricercatori di tutto il mondo.
Espansione e miglioramento dei dati
Altri importanti aggiornamenti del Portale includono informazioni e opinioni di esperti su centinaia di nuovi strumenti chimici.
Includono inibitori per proteine precedentemente considerate in gran parte non drogabili, come KRAS, agonisti per molecole recettoriali di superficie cellulare, GPCR, incluso il recettore della serotonina HTR2A, nonché nuovi strumenti chimici come PROTAC e colle molecolari, molecole a doppia funzione che guidano le proteine verso il sistema di degradazione cellulare da abbattere.
Solo nell'ultimo anno, il numero di sonde elencate sul Portale è aumentato del 60% a 520. Sono stati aggiunti centinaia di nuovi target proteici, aumentando la varietà di strumenti che i ricercatori possono utilizzare e ampliando l'impatto in diverse aree di ricerca, tra cui neurologia e immunologia.
Le fonti di dati includono canSAR dell'ICR, la più grande risorsa pubblica al mondo per la scoperta di farmaci contro il cancro, e Probe Miner, una risorsa comunitaria leader per la valutazione di sonde chimiche basate su dati di chimica medicinale su larga scala.
Il canSAR abilitato all'intelligenza artificiale contiene dati su 500.000 strutture proteiche e tre milioni di cavità sulla superficie di quasi 110.000 macromolecole, che sono tutte annotate e curate in modo che gli algoritmi di apprendimento automatico possano analizzare facilmente i dati, nonché dati clinici e di altro tipo.
Probe Miner ha valutato oltre 1,8 milioni di piccole molecole per il loro potenziale di agire come sonde chimiche contro 2.200 bersagli proteici umani.
Posare solide basi per la ricerca
Il Dr. Albert Antolin, ICR Fellow e Junior Team Leader presso l'ICR, e uno dei principali ricercatori nel portale delle sonde chimiche, ha dichiarato:"Il portale delle sonde chimiche ha una serie di nuovi aggiornamenti, comprese informazioni dettagliate su centinaia di nuove molecole, un un uso più efficiente dei big data e, soprattutto, un rinnovato sostegno da parte di centinaia di esperti internazionali di spicco nell'uso ottimale delle sonde chimiche nella ricerca.
"Il portale fornisce tutte le informazioni chiave per supportare la selezione delle sonde chimiche in modo facile da usare. Aiuta a guidare l'uso delle sonde chimiche in migliaia di esperimenti, gettando basi più solide per la ricerca fondamentale e la scoperta di farmaci in un ampio gamma di malattie, compreso il cancro."
Il professor Paul Workman, professore di farmacologia e terapia Harrap presso l'ICR e direttore esecutivo del portale delle sonde chimiche, ha dichiarato:
"La selezione e l'uso errati delle sonde chimiche è molto diffuso nella ricerca biomedica e, sfortunatamente, porta a conclusioni fuorvianti o errate dai risultati degli esperimenti. In casi estremi, può far deragliare la scoperta di farmaci e le sperimentazioni cliniche e portare a inutili sprechi di centinaia di milioni di sterline di finanziamenti per la ricerca.
"Con il portale delle sonde chimiche, e la sua stretta interazione con l'iniziativa Target 2035, il nostro obiettivo è fornire alla comunità di ricerca una risorsa accessibile, supportata dai migliori dati ed esperti mondiali nell'uso delle migliori sonde chimiche per lo studio di particolari proteine. I nuovi sviluppi sul Portale miglioreranno ulteriormente la selezione e l'uso dei migliori strumenti disponibili per la ricerca sperimentale e aumenteranno così la qualità e la solidità della ricerca biomedica." + Esplora ulteriormente
