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    Ascoltando, gli scienziati imparano come si ripiega una proteina
    La compositrice e sviluppatrice di software Carla Scaletti e il professore di chimica Martin Gruebele hanno utilizzato il suono per studiare la dinamica dei legami idrogeno durante il processo di ripiegamento delle proteine. Credito:Fred Zwicky

    Convertendo i loro dati in suoni, gli scienziati hanno scoperto come i legami idrogeno contribuiscono alle rotazioni fulminee che trasformano una stringa di amminoacidi in una proteina funzionale e ripiegata.



    Il loro rapporto, pubblicato negli Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze, offre una visione senza precedenti della sequenza di eventi di legame idrogeno che si verificano quando una proteina si trasforma da uno stato spiegato a uno ripiegato.

    "Una proteina deve ripiegarsi correttamente per diventare un enzima o una molecola di segnalazione o qualunque sia la sua funzione, tutte le molte cose che le proteine ​​fanno nel nostro corpo", ha detto Martin Gruebele, professore di chimica dell'Università dell'Illinois Urbana-Champaign, che ha guidato la nuova ricerca. compositrice e sviluppatrice software Carla Scaletti.

    Le proteine ​​mal ripiegate contribuiscono al morbo di Alzheimer, al morbo di Parkinson, alla fibrosi cistica e ad altri disturbi. Per comprendere meglio come questo processo vada storto, gli scienziati devono prima determinare come una serie di amminoacidi si trasforma nella sua forma finale nell’ambiente acquoso della cellula. Le trasformazioni effettive avvengono molto velocemente, "tra 70 nanosecondi e due microsecondi", ha detto Gruebele.

    I legami idrogeno sono attrazioni relativamente deboli che allineano gli atomi situati su diversi amminoacidi nella proteina. Una proteina pieghevole formerà una serie di legami idrogeno internamente e con le molecole d'acqua che la circondano. Nel processo, la proteina si muove in innumerevoli potenziali conformazioni intermedie, a volte arrivando a un vicolo cieco e tornando indietro finché non inciampa su un percorso diverso.

    Sonificazione delle proteine:forcina in una trappola

    I ricercatori volevano mappare la sequenza temporale dei legami idrogeno che si verificano quando la proteina si ripiega. Ma le loro visualizzazioni non riuscivano a catturare questi eventi complessi.

    "Ci sono letteralmente decine di migliaia di queste interazioni con le molecole d'acqua durante il breve passaggio tra lo stato aperto e quello piegato", ha detto Gruebele.

    Così i ricercatori si sono rivolti alla sonificazione dei dati, un metodo per convertire i loro dati molecolari in suoni in modo da poter "sentire" la formazione dei legami idrogeno. Per raggiungere questo obiettivo, Scaletti ha scritto un programma software che assegnava a ciascun legame idrogeno un tono unico. Le simulazioni molecolari hanno generato i dati essenziali, mostrando dove e quando due atomi erano nella giusta posizione nello spazio (e abbastanza vicini l'uno all'altro) per formare il legame idrogeno.

    Se si verificavano le condizioni corrette per il legame, il programma software riproduceva un tono corrispondente a quel legame. Complessivamente, il programma ha monitorato in sequenza centinaia di migliaia di singoli eventi di legame a idrogeno.

    Utilizzo del suono per esplorare le dinamiche dei legami idrogeno durante il ripiegamento delle proteine

    Numerosi studi suggeriscono che l'audio viene elaborato circa due volte più velocemente dei dati visivi nel cervello umano, e che gli esseri umani sono maggiormente in grado di rilevare e ricordare sottili differenze in una sequenza di suoni rispetto a quando la stessa sequenza è rappresentata visivamente, ha detto Scaletti.

    "Nel nostro sistema uditivo, siamo davvero molto in sintonia con le piccole differenze di frequenza", ha detto. "Utilizziamo frequenze e combinazioni di frequenze per comprendere il parlato, ad esempio."

    Una proteina trascorre la maggior parte del suo tempo nello stato ripiegato, quindi i ricercatori hanno anche ideato una funzione di "rarità" per identificare quando si sono verificati i rari e fugaci momenti di ripiegamento o dispiegamento.

    I suoni risultanti hanno permesso loro di comprendere meglio il processo, rivelando come alcuni legami idrogeno sembrano accelerare il ripiegamento mentre altri sembrano rallentarlo. Hanno caratterizzato queste transizioni, definendo "autostrada" la più veloce, "meandro" quella più lenta e "ambigue" quelle intermedie.

    Includere le molecole d'acqua nelle simulazioni e nell'analisi dei legami idrogeno è stato essenziale per comprendere il processo, ha affermato Gruebele.

    "Metà dell'energia derivante da una reazione di ripiegamento delle proteine ​​proviene dall'acqua e non dalle proteine", ha affermato. "Eseguendo la sonificazione abbiamo davvero imparato come le molecole d'acqua si depositano nel posto giusto sulla proteina e come aiutano la conformazione della proteina a cambiare in modo che alla fine si ripiega."

    Sebbene i legami idrogeno non siano l’unico fattore che contribuisce al ripiegamento delle proteine, questi legami spesso stabilizzano la transizione da uno stato ripiegato a un altro, ha affermato Gruebele. Altri legami idrogeno possono impedire temporaneamente il corretto ripiegamento. Ad esempio, una proteina può rimanere bloccata in un ciclo ripetitivo che coinvolge la formazione, la rottura e la formazione di uno o più legami idrogeno, fino a quando la proteina alla fine fuoriesce da questo vicolo cieco per continuare il suo viaggio verso il suo stato ripiegato più stabile.

    "A differenza della visualizzazione, che sembra un disastro totale e casuale, in realtà senti degli schemi quando lo ascolti", ha detto Gruebele. "Questa è roba impossibile da visualizzare ma facile da ascoltare."

    Ulteriori informazioni: Scaletti, Carla et al, L'eterogeneità dei legami idrogeno è correlata al tempo di passaggio dello stato di transizione del ripiegamento delle proteine ​​come rivelato dalla sonificazione dei dati, Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze (2024). DOI:10.1073/pnas.2319094121. doi.org/10.1073/pnas.2319094121

    Informazioni sul giornale: Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze

    Fornito dall'Università dell'Illinois a Urbana-Champaign




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