Il nuovo metodo, descritto in un articolo pubblicato l'11 aprile 2024 in Nature Synthesis , consente ai chimici di produrre eterocicli saturi da composti amminici a catena relativamente semplici.

I ricercatori hanno dimostrato la potenza del loro nuovo metodo utilizzandolo per eseguire una sintesi efficiente di stemoamide, un composto complesso di origine vegetale presente nelle medicine tradizionali.

"Queste nuove reazioni dovrebbero rendere più semplice che mai la costruzione di eterocicli saturi con dimensioni e strutture degli anelli rilevanti per lo sviluppo di farmaci", afferma l'autore senior dello studio Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp, professori di chimica e Bristol. Myers Squibb ha una cattedra di chimica presso la Scripps Research.

Il primo autore è stato Sam Chan, Ph.D., un ricercatore associato post-dottorato nel laboratorio Yu durante lo studio.

Gli eterocicli saturi sono composti organici ciclici la cui struttura principale contiene almeno un atomo non di carbonio. Nei composti farmaceutici eterociclici, l'atomo non di carbonio è solitamente un atomo di azoto, che spesso svolge un ruolo cruciale nel determinare le proprietà chimiche e l'efficacia terapeutica del composto. Tuttavia, i metodi attuali per produrre questi composti molto apprezzati sono piuttosto limitati. Anche quando possono essere utilizzati, tendono ad essere ingombranti o richiedono materiali di partenza relativamente costosi e complessi.

"Il modo più conveniente per forgiare un anello del genere sarebbe quello di prendere un composto amminico alifatico facilmente disponibile, che contiene azoto, e cucire quell'azoto su un'altra parte della sua struttura portante di carbonio, essenzialmente ripiegando la molecola su se stessa," dice Yu.

Ciò comporterebbe la rimozione di un atomo di idrogeno per consentire la formazione del nuovo legame carbonio-azoto, rendendolo un tipo di reazione di "attivazione C-H", da tempo la specialità del laboratorio Yu. Non è esistita alcuna reazione C-H per la formazione di ammine cicliche, almeno non pratica. Per il nuovo studio, Yu e il suo team hanno deciso di inventarne uno.

Il metodo che alla fine idearono includeva un catalizzatore di palladio per rompere il legame C-H. Ha coinvolto anche una serie di molecole chiamate piridina-piridoni clorurati che funzionano come i cosiddetti ligandi con la geometria corretta per promuovere la formazione di nuovi legami C-N.

I chimici hanno presentato il loro nuovo approccio producendo facilmente dozzine di ammine cicliche e strutture correlate, tra cui γ e δ-lattamici, pirrolidine e tetraidrochinoline, che potrebbero essere di interesse per i chimici farmaceutici.

In un colpo finale, hanno dimostrato l'utilità del loro metodo con una sintesi, partendo quasi da zero con un composto amminico molto semplice, dell'ammide ciclica stemoamide di derivazione vegetale, che è stata vista come un potenziale punto di partenza per nuovi farmaci antinfiammatori farmaci.

Yu e il suo team stanno attualmente lavorando per estendere il loro nuovo approccio per creare altri tipi di eterociclo saturo.

"Metilene C(sp ³ catalizzato da palladio). )–H lattamizzazione e cicloaminazione consentite da ligandi piridina-piridone clorurati" è stato scritto in collaborazione con Hau Sun Sam Chan, Yilin Lu e Jin-Quan Yu, tutti di Scripps Research.