Nella battaglia contro il cancro e altre malattie, gli scienziati stanno sviluppando armi molecolari che possono essere utilizzate per fermare la crescita incontrollabile delle cellule.
Un team di scienziati di Harvard e del Massachusetts General Hospital ha scoperto che i "ciclimidi", una classe di molecole leganti note come ligandi, offrono un approccio promettente ed efficiente per rimuovere le proteine che causano malattie o malfunzionamenti. Le loro proprietà distinte consentono agli scienziati di attaccare le proteine erranti alle loro radici molecolari.
"Per oltre un anno abbiamo affrontato la questione di quali siano i ligandi naturali riconosciuti da cereblon, una proteina cruciale per la degradazione mirata", ha affermato la coautrice senior Christina Woo, professoressa associata di chimica e biologia chimica di Morris Kahn. "Questo studio caratterizza in modo completo questi ligandi per fornire nuove informazioni sulla biologia del cereblon e su come manipolarla."
Negli ultimi anni, gli scienziati hanno progettato piccole molecole per colpire specificamente le proteine associate alla malattia. Queste molecole hanno due ruoli:si attaccano alla proteina bersaglio che deve essere rimossa e la loro “testata” si impegna con parte del sistema di pulizia cellulare, spesso legandosi a una proteina chiamata cereblon. Insieme, queste molecole specializzate formano quello che gli scienziati chiamano un complesso ternario. Una volta stabilito questo complesso, la proteina bersaglio viene effettivamente contrassegnata per lo smaltimento dal proteasoma della cellula, che agisce come un sistema di riciclaggio cellulare.
Il successo di questo processo, ovvero la rimozione di proteine specifiche, dipende dalla progettazione e dall'efficienza della testata molecolare, che le rende elementi cruciali nello sviluppo di terapie per varie malattie, compreso il cancro.
Nell'articolo dei ricercatori pubblicato su Cell Chemical Biology , hanno scoperto che piccoli cambiamenti strutturali sul ligando cereblon possono alterare drasticamente le attività biologiche nelle cellule. In collaborazione con il Mazitschek Lab, che ha svolto ricerche approfondite sull’identificazione di bersagli molecolari rilevanti per la malattia, i ricercatori hanno introdotto un approccio biochimico sistematico per quantificare la formazione del complesso ternario. Questo metodo consente ai ricercatori di prevedere l'attività di degradazione cellulare dei ciclimidi in modo più efficace, ottimizzando il processo di sviluppo.
"Con il nostro metodo abbiamo dato alla comunità un microscopio potente e conveniente", ha affermato Ralph Mazitschek, co-autore senior. "Abbiamo creato una piattaforma di profilazione completa, affidabile, robusta e sensibile, applicabile praticamente a tutti questi degradatori di piccole molecole e degradatori di colle molecolari."
"Questa è stata una collaborazione nel vero senso della parola", ha detto Connor Payne, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Mazitschek. "Avevamo competenze diverse e tecnologie diverse che stavamo sviluppando, quindi la sinergia tra loro è stata davvero, davvero bella da vedere realizzarsi."
Guardando al futuro, Woo e Mazitschek sono ottimisti sul fatto che i ciclimidi e le loro piattaforme di screening verranno incorporati nelle strategie di degradazione delle proteine, il che potrebbe essere utile nello sviluppo di farmaci e nel trattamento del cancro.
"Penso che la nostra ricerca alla fine faciliterà la profilazione di molte più molecole rispetto agli obiettivi desiderati e arriverà a molecole più selettive ed efficaci più velocemente", ha affermato Woo. "Ci sono molte direzioni diverse che questo potrebbe portarci."
Ulteriori informazioni: Saki Ichikawa et al, I ciclimidi:leganti cereblon ispirati a Degron per la degradazione mirata delle proteine, Biologia chimica cellulare (2024). DOI:10.1016/j.chembiol.2024.01.003
Informazioni sul giornale: Biologia chimica cellulare
Fornito dall'Università di Harvard
Questa storia è pubblicata per gentile concessione della Harvard Gazette, il giornale ufficiale dell'Università di Harvard. Per ulteriori notizie sull'università, visita Harvard.edu.
