Una recente ricerca ha identificato MYT1 come un nuovo bersaglio terapeutico promettente per il cancro al seno e ginecologico e ha scoperto una serie di inibitori nuovi, potenti e altamente selettivi mirati specificamente a MYT1.
Questi risultati, pubblicati nel Journal of Medicinal Chemistry , sono stati supportati dal motore di biologia e chimica generativa basato sull'intelligenza artificiale di Insilico Medicine.
In tutto il mondo, i tumori al seno e ginecologici rappresentano una grave minaccia per la salute delle donne, la fertilità e la qualità generale della vita. Al fine di identificare potenziali bersagli per nuove terapie, il team di ricerca ha sfruttato la piattaforma proprietaria di identificazione dei bersagli basata sull'intelligenza artificiale di Insilico, PandaOmics, per analizzare i dati su cinque forme di cancro ginecologico, tra cui il cancro dell'ovaio, dell'endometrio, della cervice e del seno, in particolare il cancro triplo negativo. cancro al seno.
Sorprendentemente, MYT1 si è costantemente classificato in prima linea in tutte le malattie per quanto riguarda la rilevanza.
MYT1 è un membro della famiglia delle chinasi Wee1, raramente espresso nella maggior parte dei tessuti normali ma altamente espresso nella maggior parte dei tipi di cancro. È stato riportato che l'inibizione di MYT1 e l'amplificazione di CCNE1, una condizione nota come letalità sintetica, svolgono funzioni cruciali nella regolazione del ciclo cellulare, il che indica che l'inibizione di MYT1 è una promettente strategia terapeutica letale sintetica per il trattamento dei tumori con instabilità genomica (ad esempio amplificazione di CCNE1) .
Tuttavia, MYT1 è altamente omologo a Wee1, il che rende difficile la progettazione di inibitori selettivi di MYT1. In questo studio, Insilico ha colmato il divario negli inibitori selettivi di MYT1 con il supporto di Chemsitry42, la piattaforma di generazione di piccole molecole basata sull'intelligenza artificiale di Insilico.
Utilizzando strategie di progettazione di farmaci basati sulla struttura (SBDD) e applicando filtri rigorosi per somiglianza e selettività, Insilico ha progettato da zero una serie di composti mirati a MYT1. Tra questi nuovi composti, una serie è emersa come composti di successo.
Insilico ha poi condotto un'analisi della struttura cristallina a raggi X del complesso e ha riscontrato un impatto significativo sull'attività delle sottili modifiche della struttura chimica. Questa conoscenza ha fornito indicazioni per un'ulteriore ottimizzazione molecolare, portando Insilico alla scoperta del composto principale, il Composto 21.
Il composto 21 presenta una buona attività MYT1 e un'eccellente selettività rispetto a Wee1, mentre l'altro pannello di chinasi riduce il rischio potenziale di effetti fuori bersaglio e potrebbe tradursi in un profilo più sicuro. Negli studi preclinici, mostra anche una potente efficacia antitumorale in vivo e un profilo promettente in ADME e PK/PD.
"L'approccio innovativo di questo programma non solo ha presentato un metodo per l'identificazione efficace del bersaglio, ma ha anche portato allo sviluppo di un promettente inibitore selettivo di MYT1", ha affermato Yazhou Wang, Ph.D., leader della chimica medicinale del programma MYT1 di Insilico. Medicina e il primo autore di questo articolo. "Il composto 21 espande la pipeline sintetica letale di Insilico e apre la strada verso un futuro terapeutico più sicuro ed efficace per i pazienti che combattono il cancro ginecologico e al seno."
Ulteriori informazioni: Yazhou Wang et al, Scoperta dei derivati della tetraidropirazolopirazina come inibitori potenti e selettivi di MYT1 per il trattamento del cancro, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476
Informazioni sul giornale: Giornale di chimica medicinale
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