Uno studio pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry riporta la scoperta di un nuovo inibitore del PHD per il trattamento dell'anemia.
La svolta accademica è alimentata da Chemistry42, la piattaforma di chimica generativa proprietaria di InSilico Medicine composta da oltre 40 modelli generativi selezionati.
Come suggerito in studi precedenti, l'inibizione degli enzimi del dominio prolil idrossilasi (PHD) influenza i processi biologici fondamentali, inclusa la produzione di globuli rossi, regolando la via HIF-α, indicando così il potenziale per il trattamento dell'anemia indotta da CKD.
Guidati da una strategia di scoperta di farmaci basata sulla struttura (SBDD), gli scienziati di Insilico hanno raccolto informazioni sulla struttura del bersaglio PHD e di molecole note e hanno generato una serie di molecole candidate con l'aiuto della chimica42. Utilizzando filtri integrati che coprono la somiglianza del farmaco, gli indizi del farmacoforo, la valutazione della sintesi e altro ancora, i candidati generati dall'intelligenza artificiale sono stati classificati e hanno ricevuto la priorità prima che un composto di successo fosse prodotto per un'ulteriore ottimizzazione.
"Grazie a Chemistry42, abbiamo ricevuto assistenza end-to-end dalla generazione di molecole alla selezione dei composti", ha affermato Xiaoyu Ding, il chimico computazionale che condivide la prima paternità. "Con il potere dell'intelligenza artificiale generativa, potremmo accelerare il processo di scoperta dei farmaci senza compromessi in termini di novità o qualità."
Successivamente, diversi cicli di ottimizzazione dei test di sintesi hanno prodotto il composto principale 15, che ha dimostrato un profilo ADMET in vitro/in vivo favorevole, un profilo di sicurezza pulito e proprietà farmacocinetiche promettenti in più specie. Inoltre, è stato dimostrato che il composto allevia l'anemia in un modello di malattia del ratto con passaggi di sintesi relativamente semplici.
"Dato che oltre il 10% della popolazione mondiale soffre di insufficienza renale cronica, la nuova molecola di Insilico potrebbe essere significativa per ulteriori indagini e pazienti in tutto il mondo", ha affermato Jianyu Xu, il chimico farmaceutico coautore dell'articolo. "Dopo una ricerca approfondita sugli inibitori PHD già disponibili sul mercato, speriamo di sviluppare una nuova molecola di acido non carbossilico con permeabilità e profili PK migliori."
Ulteriori informazioni: Jianyu Xu et al, Scoperta di nuovi e potenti inibitori della proteina contenente il dominio della prolil idrossilasi (PHD) per il trattamento dell'anemia, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932
Informazioni sul giornale: Giornale di chimica medicinale
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