Farmaci come Ozempic e Mounjaro sono composti da molecole chiamate peptidi acilati progettati per circolare nel corpo e regolare la produzione di insulina. Ciò consente agli adulti con diabete di tipo 2 di fare un’iniezione settimanale invece di monitorare i livelli di insulina ogni poche ore. Con lievi modifiche, questa classe di farmaci è approvata anche per la perdita di peso nel trattamento dell'obesità.
Ma queste molecole a volte diventano instabili quando entrano in contatto con determinate superfici del contenitore, rendendo difficile la formulazione e la produzione di questi tipi di farmaci.
Il professor Norman Wagner dell'Università del Delaware e un team di ricercatori hanno lavorato con i partner dell'azienda farmaceutica Eli Lilly per studiare perché questa classe di materiali presenta questa instabilità, un fenomeno noto come formazione di ouzo, che può rendere la soluzione torbida quando viene a contatto con determinate superfici progettato per respingere l'acqua, rendendo il farmaco inutilizzabile.
Il team di ricerca ha studiato come si comportavano i peptidi a contatto con superfici come vetro, materiali termoplastici e polimeri sintetici, per comprendere i meccanismi fondamentali dietro ciò che stava accadendo al fine di fornire soluzioni per ridurre i guasti nella produzione di prodotti farmaceutici.
I ricercatori hanno riportato le loro scoperte in un articolo pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ), offrendo preziose informazioni per guidare la sintesi, la formulazione, la produzione e lo stoccaggio dei peptidi di questa classe di molecole. È un lavoro che potrebbe aiutare in questa classe di farmaci.
Oltre a Wagner, i coautori dell'articolo di Eli Lilly and Company includono Ken Qian, direttore, e Kevin Seibert, vicepresidente. Altri coautori dell'UD includono l'autore principale dell'articolo Qi Li, un ex ricercatore post-dottorato presso il dipartimento di ingegneria chimica e biomolecolare dell'UD e il Centro per la scienza dei neutroni, e Vasudev Tangry, un ex studente universitario del progetto.
Il punto in comune, ha spiegato Wagner, è che le formulazioni dei farmaci devono rimanere stabili in soluzione, quindi le molecole non formano grandi aggregati, che possono essere dannosi se iniettati nel corpo.
"È un percorso abbastanza complicato passare da una molecola stabile in soluzione e formulazione a una instabile", ha affermato Wagner, presidente Unidel Robert L. Pigford, ingegneria chimica e biomolecolare presso l'UD. "Prevede che la molecola adsorba, o aderisca, su una superficie come un contenitore e crei piccoli aggregati che diventano nuclei per la crescita di aggregati visibili, portando a una soluzione che assomiglia alla classica bevanda ouzo."
L'ouzo è un liquore greco stabile da solo ma diventa torbido se mescolato con acqua. L'opacizzazione si verifica perché l'anice contenuto nel liquore non è solubile in acqua, quindi le goccioline rimangono in soluzione, creando l'aspetto torbido della bevanda.
Questo potrebbe andar bene per una libagione rinfrescante, ma quando succede alle molecole dell'industria farmaceutica, diventa problematico. Può anche essere costoso.
"Quindi, potrei avere un recipiente in cui sto producendo questa molecola e, nelle fasi finali, questo recipiente potrebbe contenere qualcosa come l'equivalente di una sostanza farmaceutica del valore di oltre un milione di dollari", ha detto Wagner. "Se quella soluzione forma un ouzo, hai un vero problema. Ora hai perso quella produzione."
Non è nemmeno solo un problema di produzione. Se una formulazione di un prodotto farmaceutico formasse un ouzo mentre viene trasportata o conservata in uno studio medico, il risultato sarebbe lo stesso:dovrebbe essere buttato via. Pertanto, sia dal lato della produzione che da quello dello stoccaggio e della consegna della formulazione, è fondamentale evitare che ciò accada.
Il lavoro del gruppo Wagner si è concentrato sulla previsione di quali superfici causano problemi e della rapidità con cui potrebbe verificarsi questo effetto ouzo. Il gruppo di ricerca ha utilizzato la diffusione della luce e dei raggi X insieme ad altre tecniche per studiare il modo in cui le molecole interagivano tra loro e con la soluzione. Hanno anche esaminato il modo in cui le molecole interagivano con numerosi tipi diversi di superfici, dal vetro al polistirene e al politetrafluoroetilene, tutti materiali comuni utilizzati nel settore.
I ricercatori hanno misurato anche la forma sferica, le dimensioni, la struttura e la composizione interna delle goccioline nella soluzione. La loro analisi ha rivelato che la formazione di goccioline era innescata dalla natura idrorepellente delle superfici e dipendeva dalla velocità con cui le particelle venivano agitate e mescolate. La dimensione delle particelle veniva influenzata dalla concentrazione di sale della soluzione, indipendentemente dal materiale della superficie.
È interessante notare che sembra che le particelle siano rimaste in soluzione (invece di affondare sul fondo) a causa dell'interazione tra la tensione superficiale della soluzione e la carica elettrica delle particelle.
Durante la spiegazione, Wagner ha fatto l'esempio dell'olio e dell'acqua, un classico esempio di due tipi di molecole che si separano se lasciate sole. Nel condimento per l'insalata, due soluzioni vengono emulsionate, agitate e mescolate, mentre i prodotti chiamati tensioattivi si trovano all'interfaccia tra le soluzioni per impedire alle molecole di aggregarsi e separarsi. Ciò consente ai condimenti per l'insalata di rimanere mescolati per lunghi periodi di tempo.
"In questo caso, però, non abbiamo tensioattivi per crearlo, quindi è curioso. Se deve separarsi, dovrebbe semplicemente separarsi come l'olio e l'acqua. Ma non lo fa, le molecole rimangono in questa emulsione, " disse Wagner.
Il team dell’UD ha applicato una teoria consolidata di Lord Rayleigh, un noto matematico e fisico dell’Università di Cambridge, che mostrava che la dimensione e la stabilità delle goccioline potevano essere previste e quindi controllate, collegando il fenomeno a molti altri fenomeni osservati naturalmente. Lord Rayleigh vinse il Premio Nobel per la fisica nel 1904 per le ricerche sulle densità dei gas più importanti e per la scoperta dell'argon.
Wagner ha indicato la profonda storia dell'UD nella scienza dei colloidi e delle interfacce, nell'autoassemblaggio dei tensioattivi e nei punti di forza dei sistemi biofisici e biomolecolari, come vantaggi nell'esplorare questo tipo di problema dalle molteplici sfaccettature.
"C'è un ecosistema scientifico e ingegneristico qui in Delaware che ci consente di affrontare problemi come questo, perché si tratta intrinsecamente di problemi di chimica fisica con implicazioni ingegneristiche nell'industria biofarmaceutica e farmaceutica", ha affermato. "Sono necessari tutti questi elementi insieme per comprendere queste molecole specifiche con caratteristiche chimiche molto specifiche che in qualche modo sono simili ai tensioattivi."
Sapere come si forma un ouzo è un fattore, capire quanto tempo ci vorrà perché si formi un ouzo è una questione separata. Questo perché i farmaci, come molti altri materiali utilizzati nel nostro mondo quotidiano, non sono statici. Stanno lentamente invecchiando.
Si pensi, ad esempio, al modo in cui la plastica può essere flessibile quando è nuova, ma diventare fragile con l’invecchiamento. Se si parla di un paio di auricolari wireless, l'aspettativa di vita del materiale potrebbe non avere molta importanza. Nessuno si aspetta che siano in circolazione tra un centinaio di anni, quindi progettare la plastica in modo che duri cinque o dieci anni va bene.
Ma per i farmaci, la specificità è importante.
È importante comprendere quanto rapidamente queste molecole invecchiano o quanto tempo occorre perché si formi un’aggregazione nelle giuste condizioni. Comprendere per quanto tempo i farmaci rimarranno stabili sugli scaffali può influenzare la distribuzione e le tempistiche di utilizzo.
"In questo momento, sappiamo solo che questa chimica e quell'alchimia non funzionano bene insieme, e possiamo prevederlo", ha detto Wagner. "Ora che abbiamo messo insieme i pezzi dal punto di vista chimico, vogliamo capire cosa sta succedendo a livello molecolare che causa questo e in quali condizioni."
Il lavoro futuro del gruppo Wagner impiegherà tecniche di diffusione dei neutroni per osservare in dettaglio l'interno delle goccioline e chiedere cosa sta succedendo all'interno delle molecole e della loro struttura. Capire cosa succede all'interno delle goccioline, su un'interfaccia in una soluzione potrebbe fornire informazioni sui modi per modificare o cambiare la formulazione molecolare del medicinale per impedire che si verifichi l'effetto ouzo nonostante il contenitore in cui si trova.
"In questo momento possiamo controllare questo problema modificando le superfici", ha affermato Wagner. "La domanda scientifica che ci poniamo ora è se c'è qualcosa di specifico in questa struttura molecolare che potremmo modificare o cambiare in modo da eliminare il problema nelle molecole stesse."
Il gruppo di ricerca prevede inoltre di esaminare i materiali relativi a questo lavoro che sono stati inviati a più di 250 miglia sopra la Terra alla Stazione Spaziale Internazionale, per determinare se la gravità ha avuto qualche impatto sul verificarsi dell'effetto ouzo.
Ulteriori informazioni: Qi Li et al, Emulsificazione spontanea mediata dalla superficie del peptide acilato, semaglutide, Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze (2024). DOI:10.1073/pnas.2305770121
Informazioni sul giornale: Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze
Fornito dall'Università del Delaware
