Il Chirik Group del Dipartimento di Chimica di Princeton sta affrontando una delle grandi sfide della funzionalizzazione C–H catalizzata da metalli con un nuovo metodo che utilizza un catalizzatore di cobalto per differenziare i legami nei fluoroareni, funzionalizzandoli in base alle loro proprietà elettroniche intrinseche .
In un articolo pubblicato questa settimana su Science , i ricercatori dimostrano di essere in grado di aggirare la necessità del controllo sterico e di dirigere i gruppi per indurre la borilazione catalizzata dal cobalto che è meta-selettiva.
La ricerca del laboratorio mette in mostra un approccio innovativo guidato da approfondite conoscenze sulla chimica organometallica che sono al centro della sua missione da oltre un decennio. In questo caso, il Chirik Lab ha approfondito il modo in cui i metalli di transizione rompono i legami C–H, scoprendo un metodo che potrebbe avere vaste implicazioni per la sintesi di medicinali, prodotti naturali e materiali.
E il loro metodo è veloce, paragonabile in velocità a quelli che si basano sull'iridio.
La ricerca è delineata in "Controllo cinetico e termodinamico di C(sp 2 )–H Activation Enable Site-Selective Borylation," dell'autore principale Jose Roque, un ex postdoc del Chirik Group; postdoc Alex Shimozono; e P.I. Paul Chirik, professore di chimica Edwards S. Sanford ed ex membri del laboratorio Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier e Paul Peterson.
"I chimici dicono da decenni:rivolgiamo la chimica sintetica e rendiamo il legame C-H una parte reattiva della molecola. Sarebbe incredibilmente importante per la scoperta di farmaci per l'industria farmaceutica o per la produzione di materiali", ha affermato Chirik.
"Uno dei modi in cui lo facciamo è chiamato borilazione C–H, in cui trasformi il legame C–H in qualcos'altro, in un legame carbonio-boro. Trasformare C–H in C–B è la porta verso la grande chimica. "
Gli anelli benzenici sono motivi altamente rappresentati nella chimica medicinale. Tuttavia, i chimici si affidano ad approcci tradizionali per funzionalizzarli. Il Gruppo Chirik sviluppa nuovi metodi che accedono a percorsi meno esplorati.
"Immagina di avere un anello benzenico e che abbia un sostituente su di esso", ha aggiunto Chikik. "Il sito accanto si chiama orto, quello accanto si chiama meta, e quello opposto si chiama para. Il legame meta C–H è il più difficile da realizzare in modo selettivo. Questo è ciò che Jose ha fatto qui con un legame di cobalto catalizzatore, e nessuno lo ha mai fatto prima."
"Ha realizzato un catalizzatore al cobalto che è davvero veloce e molto selettivo."
Roque, ora assistente professore presso il Dipartimento di Chimica di Princeton, ha affermato che la progettazione razionale era al centro della loro soluzione.
"Abbiamo iniziato a intravedere l'elevata attività per l'attivazione di C–H presto durante i nostri studi stechiometrici", ha affermato Roque. "Il catalizzatore attivava rapidamente i legami C–H dei solventi aromatici a temperatura ambiente. Per isolare il catalizzatore, dovevamo evitare di maneggiarlo in solventi aromatici", ha aggiunto.
"Abbiamo progettato un ligando a pinza elettronicamente ricco ma accessibile stericamente che, sulla base di alcune intuizioni precedenti del nostro laboratorio e di alcuni principi organometallici fondamentali, abbiamo ipotizzato avrebbe portato a un catalizzatore più attivo."
"E così è stato."
La borilazione all'avanguardia utilizza l'iridio come catalizzatore per la funzionalizzazione C–H guidata stericamente. È altamente reattivo ed è veloce. Ma se hai una molecola con molti legami C–H, i catalizzatori di iridio non riescono a funzionalizzare selettivamente il legame desiderato.
Di conseguenza, le aziende farmaceutiche hanno fatto appello a un’alternativa con maggiore selettività. E lo hanno cercato tra i metalli di transizione di prima fila come il cobalto e il ferro, che sono meno costosi e più sostenibili dell'iridio.
Sin dal loro primo articolo sulla borilazione C–H nel 2014, il Chirik Lab ha articolato il concetto di attivazione C–H controllata elettronicamente come una risposta a questa sfida. La loro idea è quella di differenziare i legami C–H in base alle proprietà elettroniche per funzionalizzarli. Queste proprietà si riflettono nella forza del legame metallo-carbonio. Con il catalizzatore progettato in questa ricerca, i chimici possono colpire il legame selezionato e solo il legame selezionato sfruttando questi punti di forza disparati.
Ma hanno scoperto un altro risultato che rende il loro metodo vantaggioso:la selettività del sito può essere cambiata sfruttando le preferenze cinetiche o termodinamiche dell’attivazione C–H. Questo cambio di selettività può essere ottenuto scegliendo un reagente piuttosto che un altro, un processo tanto snello quanto economico.
"La funzionalizzazione sito-selettiva del meta-fluoro è stata una sfida enorme. Abbiamo fatto grandi progressi in tal senso con questa ricerca e abbiamo ampliato la chimica per includere altre classi di substrati oltre ai fluoroareni", ha affermato Roque. "Ma in funzione dello studio dei metalli di prima fila, abbiamo anche scoperto che, ehi, possiamo cambiare la selettività."
Chirik ha aggiunto:"Per me, questo è un concetto enorme nella funzionalizzazione C-H. Ora possiamo esaminare la forza dei legami metallo-carbonio e prevedere dove andranno le cose. Questo apre un'opportunità completamente nuova. Lo faremo essere in grado di fare cose che l'iridio non fa."
Shimozono è arrivato al progetto più tardi nel gioco, dopo che Roque aveva già scoperto il catalizzatore fondamentale. Il suo ruolo si approfondirà nei prossimi mesi mentre cerca nuovi progressi nella borilazione.
"Il catalizzatore di Jose è rivoluzionario. Di solito, è necessario un catalizzatore completamente diverso per modificare la selettività del sito", ha affermato Shimozono. "Contrariamente a questo dogma, Jose ha dimostrato che utilizzando B2 Perno2 poiché la fonte di boro fornisce una chimica metaselettiva mentre l'utilizzo di HBPin poiché la fonte di boro fornisce borilazione ortoselettiva utilizzando lo stesso iPr Catalizzatore ACNCCo.
"In generale, quanti più metodi abbiamo per installare gruppi in siti specifici nelle molecole, tanto meglio. Ciò offre ai chimici farmaceutici più strumenti per creare e scoprire farmaci in modo più efficiente."
Ulteriori informazioni: Jose B. Roque et al, Il controllo cinetico e termodinamico dell'attivazione di C(sp2)–H consente la borilazione selettiva del sito, Scienza (2023). DOI:10.1126/science.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527
Informazioni sul giornale: Scienza
Fornito dall'Università di Princeton
