L’abuso di metanfetamine (meth) è un grave problema di salute. Comprendere come la metanfetamine interagisce con le sue proteine bersaglio è fondamentale per lo sviluppo di nuovi farmaci per affrontare la dipendenza dalla droga. Precedenti ricerche sul meccanismo degli effetti della metanfetamine si sono concentrate principalmente sul sistema della dopamina, ma studi recenti suggeriscono che potrebbe anche legarsi direttamente al recettore 1 delle tracce di ammina (TAAR1), che svolge un ruolo chiave nei comportamenti legati all'abuso di psicostimolanti.
TAAR1 è un recettore nel cervello che riconosce varie ammine biogene, incluso il composto naturale β-fenetilammina (β-PEA). Gli agonisti TAAR1 si sono dimostrati efficaci nel trattamento di una serie di malattie, tra cui schizofrenia, depressione, disturbo bipolare e tossicodipendenza, grazie al ruolo chiave di TAAR1 nella modulazione dei sistemi monoaminergici. Pertanto, lo studio delle interazioni tra metanfetamine e TAAR1 attraverso la biologia strutturale può aiutare nel trattamento della dipendenza e nello sviluppo di nuovi farmaci antipsicotici.
In uno studio pubblicato su Nature , un team di ricercatori guidati da H. Eric Xu dello Shanghai Institute of Materia Medica dell'Accademia Cinese delle Scienze (CAS), in collaborazione con Xu Fei dell'iHuman Institute della ShanghaiTech University, Wang Sheng del Center for Excellence in Molecular Cell Science of CAS e i suoi collaboratori hanno scoperto il meccanismo molecolare del legame della metanfetamina al recettore TAAR1 dell'ammina in tracce.
La metanfetamina, o crystal meth, un tempo veniva utilizzata per scopi medici, ma ora se ne abusa. È simile a farmaci come la morfina e il fentanil che hanno le loro applicazioni cliniche ma comportano rischi di abuso e dipendenza. È importante garantire un utilizzo sicuro e controllato.
Il team del Prof. H. Eric Xu ha condotto ricerche scientifiche su questioni critiche legate alla tossicodipendenza. Ad esempio, il suo team ha pubblicato due Cell articoli, che hanno sistematicamente chiarito i meccanismi di interazione tra i recettori degli oppioidi e vari analgesici di piccole molecole e oppioidi endogeni, in particolare il fentanil, fornendo una solida base per l'intervento farmacologico nell'analgesia, nella dipendenza e nella regolazione dell'umore prendendo di mira i recettori degli oppioidi.
In questo nuovo studio, i ricercatori hanno utilizzato la microscopia crioelettronica (cryo-EM) per determinare le strutture ad alta risoluzione del complesso proteico umano TAAR1-Gs stimolato dalla metanfetamine, β-PEA, dall'agonista selettivo RO5256390 e dal candidato clinico SEP- 363856. L'analisi strutturale ha rivelato che la metanfetamine si lega a TAAR1 principalmente attraverso interazioni polari con Asp103 e Tyr294. Una rete di legami idrogeno attorno al sito di legame stabilizza le interazioni meta-TAAR1.
Inoltre, il loop extracellulare 2 (ECL2) di TAAR1 forma un "coperchio" unico che interagisce con i ligandi, utilizzando Phe186 e altri residui idrofobici. Rispetto alla β-PEA, la metanfetamina forma interazioni polari più deboli con Asp103 e Ser107, il che spiega perché la β-PEA ha un'affinità di legame più elevata con TAAR1.
Inoltre, la farmacologia strutturale del candidato clinico SEP-363856 (un doppio 5HT1A R e TAAR1 agonista) ed è stato esplorato l'agonista selettivo TAAR1 RO5256390 legato a TAAR1. Gli esperimenti di analisi strutturale e di mutagenesi hanno rivelato come questi composti interagiscono con il recettore e perché mostrano selettività e affinità diverse.
Ad esempio, le interazioni comuni che governano il riconoscimento di SEP-363856 da parte di TAAR1 o 5-HT1A R può fornire le basi strutturali per la polifarmacologia di SEP-363856. RO5256390, d'altro canto, ha interazioni aggiuntive con TAAR1, fornendo selettività su 5-HT1A per impedimento sterico.
Questo studio fornisce la struttura tanto attesa di un recettore monoaminergico mirato alla metanfetamine, ponendo così le basi per lo sviluppo di nuovi trattamenti per la dipendenza e farmaci per i disturbi psichiatrici. Gli elementi strutturali che governano il riconoscimento di TAAR1 da parte della metanfetamina e di altre ammine chiariti in questo studio andranno a beneficio dei futuri studi farmacologici e dello sviluppo di farmaci di prossima generazione.
Ulteriori informazioni: Heng Liu et al, Riconoscimento della metanfetamina e di altre ammine da parte del recettore delle ammine in tracce TAAR1, Natura (2023). DOI:10.1038/s41586-023-06775-1
Informazioni sul giornale: Cella , Natura
Fornito dall'Accademia cinese delle scienze
