Piccole molecole chiamate immunomodulatori possono contribuire a creare vaccini più efficaci e immunoterapie più potenti per curare il cancro.
Ma trovare le molecole che stimolano la giusta risposta immunitaria è difficile:si stima che il numero di piccole molecole simili ai farmaci sia pari a 10 60 , molto più alto del numero di stelle nell'universo visibile.
In una potenziale novità nel campo della progettazione di vaccini, l’apprendimento automatico ha guidato la scoperta di nuove molecole che potenziano il percorso immunitario e ha trovato una particolare piccola molecola che potrebbe sovraperformare i migliori immunomodulatori sul mercato. I risultati sono pubblicati sulla rivista Chemical Science.
"Abbiamo utilizzato metodi di intelligenza artificiale per guidare la ricerca in un enorme spazio chimico", ha affermato il prof. Aaron Esser-Kahn, coautore dell'articolo che ha guidato gli esperimenti. "Così facendo, abbiamo trovato molecole con prestazioni a livello record che nessun essere umano avrebbe suggerito di provare. Siamo entusiasti di condividere il progetto per questo processo."
"L'apprendimento automatico è ampiamente utilizzato nella progettazione di farmaci, ma non sembra essere stato precedentemente utilizzato in questo modo per la scoperta di immunomodulatori", ha affermato il prof. Andrew Ferguson, che ha guidato l'apprendimento automatico. "È un bell'esempio di trasferimento di strumenti da un campo all'altro."
Gli immunomodulatori funzionano modificando l’attività di segnalazione delle vie immunitarie innate all’interno del corpo. In particolare, la via NF-kB svolge un ruolo nell'infiammazione e nell'attivazione immunitaria, mentre la via IRF è essenziale nella risposta antivirale.
All'inizio di quest'anno, il team del PME ha condotto uno screening ad alto rendimento che ha esaminato 40.000 combinazioni di molecole per vedere se qualcuna influenzava questi percorsi. Hanno poi testato i migliori candidati, scoprendo che quando tali molecole venivano aggiunte agli adiuvanti (ingredienti che aiutano a potenziare la risposta immunitaria nei vaccini), le molecole aumentavano la risposta anticorpale e riducevano l'infiammazione.
Per trovare più candidati, il team ha utilizzato questi risultati combinati con una libreria di quasi 140.000 piccole molecole disponibili in commercio per guidare un processo computazionale e sperimentale iterativo.
Lo studente laureato Yifeng (Oliver) Tang ha utilizzato una tecnica di apprendimento automatico chiamata apprendimento attivo, che unisce esplorazione e sfruttamento per navigare in modo efficiente nello screening sperimentale attraverso lo spazio molecolare. Questo approccio apprende dai dati raccolti in precedenza e trova potenziali molecole ad alte prestazioni da testare sperimentalmente, evidenziando anche aree che sono state sottoesplorate e che potrebbero contenere alcuni validi candidati.
Il processo è stato iterativo; il modello ha individuato potenziali buoni candidati o aree in cui erano necessarie maggiori informazioni e il team ha condotto un'analisi ad alto rendimento di tali molecole e ha poi reinserito i dati nell'algoritmo di apprendimento attivo.
Molecole che superano le altre
Dopo quattro cicli – e alla fine campionando solo circa il 2% della libreria – il team ha trovato piccole molecole ad alte prestazioni che non erano mai state trovate prima. Questi candidati con le migliori prestazioni hanno migliorato l'attività di NF-kB del 110%, aumentato l'attività dell'IRF dell'83% e soppresso l'attività di NF-kB del 128%.
Una molecola ha indotto un aumento di tre volte della produzione di IFN-β quando somministrata con quello che viene chiamato un agonista STING (stimolatore dei geni dell'interferone). Gli agonisti di STING promuovono risposte immunitarie più forti all'interno dei tumori e sono un trattamento promettente per il cancro.
"La sfida con STING è stata che non è possibile ottenere abbastanza attività immunitaria nel tumore, oppure si ha un'attività fuori bersaglio", ha detto Esser-Kahn. "La molecola che abbiamo trovato ha superato del 20% le migliori molecole pubblicate."
Hanno anche scoperto diversi “generalisti”:immunomodulatori in grado di modificare i percorsi quando somministrati insieme agli agonisti, sostanze chimiche che attivano i recettori cellulari per produrre una risposta biologica. Queste piccole molecole potrebbero infine essere utilizzate nei vaccini in modo più ampio.
"Questi farmaci generalisti potrebbero essere validi per tutti i vaccini e quindi potrebbero essere più facili da immettere sul mercato", ha affermato Ferguson. "È davvero entusiasmante che una molecola possa svolgere un ruolo dalle molteplici sfaccettature."
Per comprendere meglio le molecole trovate dall’apprendimento automatico, il team ha anche identificato le caratteristiche chimiche comuni delle molecole che promuovono comportamenti desiderabili. "Ciò ci consente di concentrarci sulle molecole che hanno queste caratteristiche o di progettare razionalmente nuove molecole con questi gruppi chimici", ha affermato Ferguson.
Il team prevede di continuare questo processo per cercare più molecole e spera che altri sul campo condividano set di dati per rendere la ricerca ancora più fruttuosa. Sperano di selezionare le molecole per un'attività immunitaria più specifica, come l'attivazione di alcune cellule T, o di trovare una combinazione di molecole che offra loro un migliore controllo della risposta immunitaria.
"In definitiva, vogliamo trovare molecole in grado di curare le malattie", ha affermato Esser-Kahn.
Un team della Pritzker School of Molecular Engineering (PME) dell'Università di Chicago ha affrontato il problema utilizzando l'apprendimento automatico per guidare lo screening sperimentale ad alto rendimento di questo vasto spazio di ricerca.
Ulteriori informazioni: Yifeng Tang et al, Scoperta basata sui dati di immunomodulatori innati tramite screening ad alta produttività guidato dall'apprendimento automatico, Scienza chimica (2023). DOI:10.1039/D3SC03613H
Informazioni sul giornale: Scienze chimiche
Fornito dall'Università di Chicago
