Dormienti tra migliaia di ceppi batterici in una raccolta di campioni naturali presso l'Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation &Technology, diverse fragili fiale contenevano qualcosa di inaspettato e forse molto utile.
Scrive sulla rivista Nature Chemical Biology , un team guidato dal chimico Ben Shen, Ph.D., ha descritto la scoperta di due nuovi enzimi, con proprietà unicamente utili che potrebbero aiutare nella lotta contro le malattie umane, compreso il cancro. La scoperta, pubblicata la scorsa settimana, offre modi potenzialmente più semplici per studiare e produrre sostanze chimiche naturali complesse, comprese quelle che potrebbero diventare medicinali.
Il contributo delle sostanze chimiche batteriche alla storia della scoperta dei farmaci è notevole, ha affermato Shen, che dirige il Natural Products Discovery Center presso l'istituto, una delle più grandi collezioni di prodotti microbici naturali al mondo.
"Poche persone si rendono conto che quasi la metà degli antibiotici e dei farmaci antitumorali sul mercato approvati dalla FDA sono prodotti naturali o sono ispirati da essi", ha detto Shen. "La natura è il miglior chimico per realizzare questi complessi prodotti naturali. Stiamo applicando moderne tecnologie genomiche e strumenti computazionali per comprenderne l'affascinante chimica ed enzimologia, e questo sta portando a progressi a una velocità senza precedenti. Questi enzimi sono l'ultimo entusiasmante esempio."
Gli enzimi scoperti dal team hanno un nome descrittivo, anche se poco maneggevole. Sono chiamate "ossigenasi senza cofattore". Ciò significa che gli enzimi batterici estraggono l'ossigeno dall'aria e lo incorporano in nuovi composti, senza richiedere i tipici metalli o altri cofattori per avviare la reazione chimica necessaria.
Questo nuovo modo di sintetizzare le sostanze difensive conferirebbe un vantaggio in termini di sopravvivenza, consentendo all’organismo di respingere infezioni o invasori. E poiché gli enzimi stanno ai chimici come le punte di un trapano o le lame di una sega stanno ad un falegname, offrono agli scienziati nuovi modi per creare cose utili, hanno affermato i primi autori dell'articolo, i ricercatori post-dottorato Chun Gui, Ph.D., e Edward Kalkreuter, Ph.D. .
Nell'immediato, la scoperta degli enzimi, TnmJ e TnmK2, risolve un mistero persistente su come un potenziale composto antibiotico e antitumorale scoperto per la prima volta nel 2016 dal laboratorio Shen, la tiancimicina A, abbia raggiunto tale potenza, hanno detto Gui e Kalkreuter.
Gli enzimi consentono ai batteri di produrre composti per prendere di mira e spezzare il DNA, ha detto Gui. Ciò sarebbe estremamente utile per combattere un virus o altri germi o per uccidere il cancro.
La tiancimicina A è in fase di sviluppo come parte di una terapia con anticorpi mirati al cancro. Questi tipi di terapie combinate anticorpo-farmaco rappresentano un nuovo approccio in rapida crescita per combattere il cancro. Ma un passo fondamentale verso l’utilizzo della tiancimicina A come carico utile di un anticorpo è fare abbastanza per studiarlo su scala più ampia. Si è rivelato impegnativo.
"Anche dopo aver identificato i geni responsabili della codifica della tiancimicina A, molti dei passaggi necessari per sintetizzarla non potevano essere previsti", ha detto Gui. "I due enzimi descritti nel presente studio sono molto insoliti."
La tiancimicina A è stata trovata per la prima volta in un batterio che vive nel suolo, un tipo di Streptomyces proveniente dalla raccolta di ceppi presso il Natural Products Discovery Center. Per realizzare la sua potente arma chimica, l’organismo ha dovuto risolvere un problema. In qualche modo ha dovuto rompere tre legami carbonio-carbonio altamente stabili e sostituirli con legami carbonio-ossigeno più reattivi. Per molto tempo gli scienziati non sono riusciti a capire come i batteri riuscissero a compiere un'impresa simile.
Per svelare il mistero è stato necessario trovare altri batteri produttori di prodotti naturali simili alla tiancimicina A nella raccolta di 125.000 ceppi batterici del Natural Products Discovery Center dell'istituto, e analizzare i loro genomi per cercare indizi evolutivi.
La collezione storica è stata a lungo ospitata nel seminterrato di un'azienda farmaceutica, raccolta nel corso di decenni dopo la scoperta della penicillina nella corsa speranzosa della comunità scientifica per trovare il prossimo grande antibiotico. Nel corso degli anni la raccolta ha generato numerosi farmaci storicamente importanti, tra cui la streptomicina, un antibiotico antitubercolare e il sirolimus, un farmaco per il trapianto di organi. Ma la maggior parte dei ceppi batterici liofilizzati della collezione erano rimasti inesplorati nelle loro fiale di vetro.
Nel 2018, Shen ha vinto un concorso per la collezione, in modo che potesse essere studiata a fondo in un contesto accademico, dove sarebbe stata aperta alla scienza. Il suo team sta ora sviluppando modi per studiare i ceppi, leggere i loro genomi e depositare le informazioni in un database ricercabile a cui può accedere la comunità scientifica.
Le moderne tecniche di sequenziamento del genoma e di bioinformatica stanno dimostrando che potrebbero esserci fino a 30 cluster di geni interessanti in ogni ceppo di batteri studiato, e molti di essi codificano per prodotti naturali mai documentati prima dagli scienziati, ha affermato Shen, che è membro del Centro per il cancro della salute dell'UF.
La scoperta dei nuovi enzimi senza cofattori non è che l'ultimo esempio delle ricchezze chimiche che si trovano nella collezione del Wertheim UF Scripps Institute, ha detto Shen. La loro scoperta ha suscitato nuovo entusiasmo nell'investigare ulteriormente le ragioni per cui questa chimica unica si è evoluta e i modi in cui potrebbe rivelarsi utile.
"Questa pubblicazione sottolinea quante sorprese la natura ha ancora per noi", ha affermato Shen, "Può insegnarci molto sulla chimica e sulla biologia fondamentali e fornirci gli strumenti e l'ispirazione di cui abbiamo bisogno per tradurre i risultati di laboratorio in farmaci che hanno un impatto sulla società e affrontano molti problemi". problemi affrontati dall'umanità."
Oltre a Shen, Gui e Kalkreuter, gli autori dello studio, "Le ossigenasi senza cofattori guidano la biosintesi dell'enediino fusa con antrachinone", includono Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. del Wertheim UF Scripps Institute e Changsoo Chang, Ph.D., dell'Argonne National Laboratory.
Ulteriori informazioni: Chun Gui et al, Le ossigenasi senza cofattore guidano la biosintesi dell'enediino fuso con antrachinone, Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01476-2
Informazioni sul giornale: Natura Biologia Chimica
Fornito dall'Università della Florida
