Gli scienziati dell'EPFL hanno creato un nuovo modello di computer che può aiutare a progettare meglio i farmaci allosterici, che controllano le proteine ​​"a distanza".

Gli enzimi sono grandi proteine ​​coinvolte praticamente in ogni processo biologico, facilitando una moltitudine di reazioni biochimiche nelle nostre cellule. A causa di ciò, uno dei maggiori sforzi nella progettazione di farmaci oggi mira a controllare gli enzimi senza interferire con i loro cosiddetti siti attivi, la parte dell'enzima in cui avviene la reazione biochimica. Questo approccio "a distanza" è chiamato "regolazione allosterica", e la previsione di percorsi allosterici per enzimi e altre proteine ​​ha riscosso un notevole interesse. Scienziati dell'EPFL, con colleghi negli Stati Uniti e in Brasile, hanno ora sviluppato un nuovo strumento matematico che consente previsioni allosteriche più efficienti. L'opera è pubblicata in PNAS .

Farmaci allosterici

La regolazione allosterica è un meccanismo molecolare fondamentale che modula numerosi processi cellulari, perfezionarli e renderli più efficienti. La maggior parte delle proteine ​​contiene parti nella loro struttura lontane dal loro sito attivo che possono essere prese di mira per influenzare il loro comportamento "a distanza". Quando una molecola modulatrice allosterica, naturale o sintetica, si lega a tale sito, cambia la struttura 3D della proteina, pregiudicando così la sua funzione.

Il motivo principale per cui i siti allosterici sono di tale interesse per la progettazione di farmaci è che possono essere utilizzati per inibire o migliorare l'attività di una proteina, per esempio. la forza di legame di un enzima o di un recettore. Per esempio, il diazepam (Valium) agisce su un sito allosterico del recettore GABAA nel cervello, e ne aumenta la capacità legante. Il suo antidoto, flumazenil (Lanexat), agisce sullo stesso sito, ma invece inibisce il recettore.

Parlando in generale, un farmaco allosterico verrebbe utilizzato anche a una dose relativamente inferiore rispetto a un farmaco che agisce direttamente sul sito attivo della proteina, fornendo così trattamenti più efficaci con minori effetti collaterali.

Sviluppo di un modello allosterico

Nonostante l'importanza dei processi allosterici, non riusciamo ancora a comprendere appieno come una molecola che si lega a una parte lontana e apparentemente irrilevante di una grande proteina possa cambiare la sua funzione in modo così drammatico. La chiave sta nell'architettura complessiva della proteina, che determina quali tipi di cambiamenti 3D avrà un effetto allosterico.

Il laboratorio di Matthieu Wyart all'EPFL ha cercato di affrontare diverse domande riguardanti la nostra attuale comprensione delle architetture allosteriche. Gli scienziati li classificano in due tipi:cerniere, che causano cambiamenti 3D a forbice, e taglia, che coinvolgono due piani che si muovono fianco a fianco. Nonostante sia chiaro meccanicamente, i due modelli non catturano tutti i casi di effetti allosterici, dove alcune proteine ​​non possono essere classificate come aventi architetture a cerniera o a taglio.

I ricercatori hanno esplorato architetture allosteriche alternative. Nello specifico, hanno osservato la struttura delle proteine ​​come sfere impacchettate casualmente che possono evolversi per svolgere una determinata funzione. Quando una sfera si muove in un certo modo, questo modello può aiutare gli scienziati a monitorare il suo impatto strutturale sull'intera proteina.

Utilizzando questo approccio, gli scienziati hanno risposto a diverse domande a cui i modelli convenzionali non rispondono in modo soddisfacente. Quali tipi di "architettura" 3D sono suscettibili agli effetti allosterici? Quante proteine ​​funzionali con un'architettura simile sono? Come possono essere modellati ed evoluti in un computer per offrire previsioni per la progettazione di farmaci?

Usando la teoria e la potenza del computer, il team ha sviluppato un nuovo modello in grado di prevedere il numero di soluzioni, le loro architetture 3D e come i due si relazionano tra loro. Ogni soluzione può anche essere stampata con una stampante 3D per creare un modello fisico.

Il modello propone una nuova ipotesi per le architetture allosteriche, introducendo il concetto che certe regioni della proteina possono agire come leve. Queste leve amplificano la risposta indotta dal legame di un ligando e consentono un'azione a distanza. Questa architettura è un'alternativa ai progetti di cerniere e cesoie riconosciuti in passato. L'approccio computazionale può essere utilizzato anche per studiare la relazione tra coevoluzione, meccanica, e funzione, pur essendo aperto a molte estensioni in futuro.