Mentre la maggior parte della biologia e della medicina si concentra sui ruoli chiave che i geni e le sostanze chimiche giocano nella formazione e nel controllo dei sistemi viventi, la disposizione spaziale dei componenti che compongono quei sistemi e le forze fisiche che essi sperimentano vengono sempre più riconosciute come ugualmente importanti. Donald Ingber, M.D., dottorato di ricerca, Direttore fondatore del Wyss Institute dell'Università di Harvard, ha iniziato a indagare su questa "architettura della vita" oltre trentacinque anni fa, e ha scoperto che la natura utilizza un principio architettonico noto come "tensegrità" (abbreviazione di "integrità tensionale") per stabilizzare le forme delle cellule viventi e determinare come rispondono alle forze meccaniche.

Le strutture tensegrali sono costituite da elementi che si trovano in uno stato di tensione o compressione, e l'equilibrio tra quelle forze interagenti consente a tali strutture di stabilizzarsi in uno stato di tensione isometrica, proprio come i muscoli e le ossa del nostro corpo. Questa tensione interna o "precompressione" consente all'intera struttura di resistere a sollecitazioni da forze esterne, deformarsi in modo controllato, e torna spontaneamente alla sua forma originale quando lo stress viene rimosso. L'idea che la tensegrità determini la forma e l'organizzazione delle cellule viventi era inizialmente controversa, ma come risultato della validazione sperimentale in più sistemi, ha ottenuto una maggiore accettazione nel tempo.

La tensegrità può anche essere gerarchica, in quanto ogni elemento strutturale può essere esso stesso una struttura tensegrile su scala minore, mantenendo l'integrità tensionale sia a livello locale che globale. Sulla base di queste proprietà, Ingber ha anche proposto in un articolo "Scientific American" nel 1998 che la tensegrità potrebbe applicarsi oltre il livello cellulare a tutte le scale di grandezza della vita, dagli atomi agli organismi interi. Un recente lavoro di Ingber e altri ha fornito supporto sperimentale a tale ipotesi dimostrando che la tensegrità è utilizzata alla scala dei nuclei cellulari, elementi del citoscheletro, e singole molecole. Però, studiare come funzioni la tensegrità in strutture gerarchiche complesse che subiscono cambiamenti drammatici nella forma e nella forma (come gli enzimi e altre proteine) si è dimostrato impegnativo, in parte a causa dei limiti dei metodi di modellazione biologica esistenti.

Utilizzando un metodo di modellazione multiscala di nuova concezione, Ingber (che è anche Judah Folkman Professor of Vascular Biology presso la Harvard Medical School e il Vascular Biology Program presso il Boston Children's Hospital, e professore di bioingegneria presso la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences di Harvard) e lo scienziato del Wyss Staff Charles Reilly hanno ora dimostrato con successo che i principi di tensegrità sono utilizzati in vari livelli di dimensione e complessità strutturale all'interno delle cellule viventi. Il loro lavoro ha anche rivelato come i cambiamenti nella forma molecolare basati sulla tensegrità possono guidare il movimento delle parti cellulari. La ricerca, segnalato in Lettere di meccanica estrema , chiarisce ulteriormente l'importanza della tensegrità come principio fondamentale della biologia.

Il nuovo approccio di modellazione computazionale del team ha una visione olistica, trattando ogni modello come una serie di operazioni matematiche che possono cambiare dinamicamente in risposta a input diversi piuttosto che come una raccolta di punti dati statici. "La differenza tra il nostro metodo e altri metodi di modellazione è un po' come i diversi modi in cui puoi utilizzare i fogli di calcolo Excel, " dice Reilly. "Se metti manualmente una serie di dati in un foglio di calcolo e poi modifichi il contenuto di una cella, non aggiornerà le altre celle attorno ad esso. Ma se usi una formula e inserisci eventuali modifiche ai dati attraverso quella formula, aggiorna automaticamente tutte le celle nel foglio di calcolo. Questo è essenzialmente quello che stiamo facendo, ma per modelli multiscala di molecole e sistemi biologici di varie dimensioni e complessità."

Questa strategia, noto anche come "modellazione procedurale, " consente l'integrazione di dati di diverse scale e formati in un unico modello multiscala, costruendolo dal basso verso l'alto e dall'alto verso il basso contemporaneamente, piuttosto che iniziare con set di dati discreti che descrivono ciascuno solo un aspetto del modello e cercare di riconciliarli. In una recente pubblicazione su ACS Nano, Reilly e Ingber hanno sviluppato questo metodo combinando approcci software di animazione computerizzata dell'industria dell'intrattenimento con rigorosi strumenti di simulazione della dinamica molecolare comunemente usati nella ricerca biologica. Hanno usato questo nuovo approccio di simulazione per costruire un modello di uno spermatozoo che dimostra il movimento cellulare dalle singole molecole proteiche dineina nella coda fino all'intera cellula, permettendo loro di osservare come i cambiamenti a livello atomico si riflettono in strutture su larga scala. Hanno anche sfruttato questo progresso per produrre un film d'animazione divertente per il pubblico laico che trasmette la bellezza e la meraviglia della fecondazione delle uova dal titolo, "L'inizio, " che è stato pubblicato insieme al documento.

Nel loro ultimo articolo, mostrano che questo stesso modello rivela la tensegrità al lavoro su più scale di dimensioni nella struttura gerarchica di una cellula vivente. A livello molecolare, è stato scoperto che le singole molecole di dineina le cui forme sono stabilizzate dalla precompressione hanno aree di maggiore rigidità attorno ai loro siti di legame dell'ATP, che resistono alla deformazione dall'energia in arrivo dall'ATP e invece traducono quella forza nel movimento caratteristico della molecola di dineina. I cambiamenti di forma collettivi di più dineine generano forze tensionali che si esercitano sul lungo, microtubuli resistenti alla compressione a cui sono legati su una scala di dimensioni maggiori. Queste forze tensionali quindi guidano la flessione ciclica dei microtubuli, che provoca la flessione ritmica della coda dello spermatozoo a livello dell'intera cellula.

"Questo è il primo studio, per quello che ci risulta, che dimostri la continuità meccanica, trasferimento del ceppo, e cambiamenti conformazionali che derivano dal rilascio di energia chimica dalla scala atomica attraverso il livello dell'intera cellula, così come il modo in cui la tensegrità guida quei cambiamenti per guidare il movimento cellulare, "dice Ingber.

I ricercatori hanno quindi modellato un nuovo sistema con lo stesso processo:l'enzima mitocondriale ATP sintasi, che mostra anche un distinto cambiamento conformazionale che è dettato dall'applicazione della forza alla struttura dell'enzima, che si propaga per tensegrità. La modifica della concentrazione della molecola del substrato dell'enzima nel modello ha prodotto un risultato che descriveva come l'ATP sintasi interagisce con il suo microambiente. Ulteriori indagini hanno suggerito che la maggiore prevalenza di molecole enzimatiche sulle pieghe interne rispetto a quelle esterne delle creste mitocondriali potrebbe, infatti, contribuiscono anche alle proprietà fisiche del microambiente, implicando che la tensegrità stabilizza anche le strutture alla scala delle complesse interazioni multimolecolari.

"Abbiamo concentrato la nostra ricerca in questo articolo sulle strutture a scala cellulare e verso il basso, ma questo metodo di modellazione può essere esteso anche a strutture più grandi, tale da poter modellare quasi tutti i sistemi multiscala, " afferma Reilly. I ricercatori prevedono che il loro approccio potrebbe essere utilizzato per produrre modelli per una varietà di applicazioni, dalla meccanobiologia alla trasduzione del segnale cellulare alla decodifica delle basi della vita stessa.

"Tensegrity è un buon esempio di un principio di progettazione biologica a cui ci siamo ispirati qui al Wyss Institute, e che sfruttiamo per creare nuove tecnologie, " aggiunge Ingber. "Ad esempio, lavorando con William Shih [membro fondatore della facoltà e co-responsabile di robotica molecolare], abbiamo costruito nanodispositivi DNA basati sulla tensegrità che possono essere programmati per cambiare forma su richiesta per applicazioni biomediche, e con Radhika Nagpal [membro della Facoltà principale e co-responsabile della robotica bioispirata], abbiamo progettato un autodeformante, robot modulare in grado di eseguire una varietà di manovre più rapidamente rispetto ai robot tradizionali. Ora che abbiamo un approccio di modellazione che convalida e incorpora la tensegrità, speriamo di poterlo studiare e impiegare in modi del tutto nuovi e inaspettati."