NMDAR, abbreviazione di recettore N-metil-D-aspartato, è una proteina che forma canali ionici nelle sinapsi del cervello, le giunzioni tra i neuroni. Svolge un ruolo vitale nell'apprendimento, nella memoria e nella plasticità sinaptica, la capacità delle sinapsi di rafforzarsi o indebolirsi nel tempo. La disregolazione della funzione NMDAR è stata collegata a una serie di disturbi neurologici, tra cui la schizofrenia, il morbo di Alzheimer e l'ictus.
In un recente studio pubblicato sulla rivista "Nature", i ricercatori dell'Università della California, San Francisco (UCSF) hanno utilizzato la microscopia crioelettronica, una tecnica di imaging all'avanguardia, per catturare i cambiamenti strutturali dinamici dell'NMDAR con una risoluzione quasi atomica. . Si sono concentrati specificamente sulle interazioni tra NMDAR e un promettente farmaco candidato noto come "ifenprodil".
Il team ha osservato che dopo essersi legato all'ifenprodil, NMDAR ha subito un drammatico cambiamento conformazionale, somigliando a un ballerino che esegue una mossa "Twist". I domini extracellulari della proteina si attorcigliavano e ruotavano rispetto ai domini transmembrana, alterando l'architettura del canale ionico. Questo riarrangiamento conformazionale ha portato ad una riduzione dell'attività NMDAR e ad una diminuzione del flusso di ioni attraverso la sinapsi.
I ricercatori hanno anche scoperto che il movimento di danza "Twist" dell'NMDAR era essenziale per gli effetti terapeutici del farmaco. L'Ifenprodil si è rivelato efficace nel ridurre l'ipereccitabilità neuronale e nel proteggere i neuroni dai danni in modelli animali di disturbi neurologici. Inoltre, il farmaco candidato si è mostrato promettente nel migliorare la funzione cognitiva nei modelli animali di schizofrenia.
Questi risultati forniscono informazioni cruciali sui meccanismi molecolari alla base della funzione NMDAR e aprono la strada allo sviluppo di terapie più efficaci e mirate per i disturbi neurologici. Comprendendo i precisi cambiamenti conformazionali indotti dal legame del farmaco, gli scienziati possono progettare farmaci che modulano l'attività NMDAR con maggiore precisione e minori effetti collaterali.
Lo studio evidenzia il potere della microscopia crioelettronica nel catturare il comportamento dinamico delle proteine e apre nuove possibilità per la scoperta di farmaci e il trattamento delle malattie neurologiche. Rivelando l’intricata danza della proteina NMDAR, i ricercatori ci hanno portato un passo avanti verso la comprensione e la manipolazione del complesso meccanismo molecolare del cervello.
